Huafalinna

Warfarin Sodium

C₁₉H₁₅NaO₄    330.31

本品为3-（α-丙酮基苄基）-4-羟基香豆素钠盐。按无水与无异丙醇物计算，含C₁₉H₁₅NaO₄应为98.0%～102.0%。

本品为白色结晶性粉末；无臭。

    本品在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。

预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞；预防及治疗心房颤动、心脏瓣膜病或瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（脑卒中或体循环栓塞）。也可用于心肌梗死后的二级预防。

口服初始剂量，一日1.5～3mg （年老体弱者剂量酌减）。剂量应严格个体化，根据国际标准化比值（INR）进行调整，使INR控制在2.0～3.0。

【儿科用法与用量】口服 一次0.2～0.5mg/kg，以后一日维持剂量2～8mg。

【儿科注意事项】本品过量易致各种出血。

（1）药效学   本品为间接作用的香豆素类抗凝药，抑制凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ、凝血因子X以及蛋白S和蛋白C的活性。上述四种维生素K依赖性凝血因子氨基端谷氨酸需经羧基化酶作用，转为γ-羧基谷氨酸，才有凝血活性，而华法林钠的作用是抑制羧基化酶，故致上述凝血因子不具活性，发挥抗凝作用，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，具有抗血小板聚集作用。对已经合成的凝血因子无效，故起效较慢，通常需要2～7天发挥抗凝疗效。本品作为口服抗凝药在防治深静脉血栓形成、房颤、瓣膜病及换瓣患者继发的血栓栓塞并发症和心肌梗死后的二级预防等领域都已广泛应用，有确切的疗效，但仍存在并发出血的风险。

（2）药动学   口服后经胃肠道吸收迅速而完全。吸收后迅速与血浆白蛋白高度结合，结合率为98.11%～99.56%。服药后12～18小时起效，36～48小时达抗凝高峰，作用持续3～5日，t_1/2β为44～60小时。经肝代谢，肝细胞微粒体酶能使之羟基化，成为无活性的化合物，经肾由尿排出。

（1）与任何抗凝药一样，出血是本品的主要不良反应。可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿系统和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下和颅内血肿。任何穿刺均可引起血肿，严重时局部可产生明显血肿压迫症状。

（2）不常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应和皮肤坏死。大量口服甚至有双侧乳房坏死、微血管病变或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等报道。

（1）近期手术，尤其是进行脑、脊髓及眼科手术者。

（2）有凝血功能障碍疾病、出血倾向者。

（3）严重肝肾疾病患者、活动性消化性溃疡患者、各种原因的维生素K缺乏症患者、脑出血及脑动脉瘤患者、组织器官损伤出血患者及感染性心内膜炎患者。

（4）美国FDA 妊娠期用药安全性分级为口服给药X。本品易通过胎盘屏障而致畸胎及胎儿中枢神经系统发育异常。妊娠早期接受本品，可致"胎儿华法林综合征"，即造成胎儿发育不全（畸形）及死亡。因此在妊娠早期3个月及妊娠后期3个月禁用本品。

（1）少量华法林可由乳腺分泌进入乳汁。哺乳期妇女每日服5～10mg，血药浓度一般为0.48～1.8μg/ml，乳汁中药物浓度极低，对乳儿一般无影响，但仍需严密观察有无出血征象。

（2）老年人用量适当减少。

（3）本品为一种治疗窗很窄的药物，剂量必须个体化，剂量的精确与否对取得疗效和降低不良反应十分重要。治疗期间需定期检查凝血酶原时间、国际标准化比值（INR）以评估抗凝靶值，并严密观察有无口腔黏膜、鼻腔、皮下出血，减少不必要的手术操作，避免过度劳累和易致损伤的活动。

（4）疗程中应随访检查INR、粪便潜血及尿隐血等。

（1）与本品合用能增强抗凝作用的药物有：①与血浆蛋白亲和力比本品强的药物，可竞争血浆蛋白而使游离型华法林增多，如阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药、丙磺舒等。②抑制肝微粒体酶的药物，使本品代谢降低而增效，如氯霉素、别嘌醇、单胺氧化酶抑制药、甲硝唑、西咪替丁等。③减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物，如长期服用各种广谱抗生素、液状石蜡或考来烯胺等。④能促使本品与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、蛋白同化激素、苯乙双胍。⑤干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等。⑥胺碘酮可明显增强本品的抗凝作用，该作用可自加用胺碘酮后4～6日持续到停药后数周至数月，合用时需减少本品剂量，并严密监测INR值。⑦其他增强抗凝作用的药物有丙硫氧嘧啶、二氮嗪（diazoxide）、丙吡胺（disopyramide）、口服降糖药、磺吡酮（抗痛风药）等，机制尚不明确。⑧肾上腺皮质激素和苯妥英钠既可增强，也可减弱抗凝作用，有导致胃肠道出血的危险，一般不宜合用。⑨不能与链激酶、尿激酶合用，否则易导致危重出血。

（2）与本品合用能减弱抗凝作用的药物：①抑制口服抗凝药吸收的药物，包括抗酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯等。②维生素K、口服避孕药和雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进凝血因子Ⅱ、因子Ⅶ、因子Ⅸ、因子X的合成。③肝药酶诱导药，如苯巴比妥、苯妥英钠、氯噻酮、螺内酯能加速本品代谢，减弱其抗凝作用。

华法林钠片：（1）2.5mg；（2）3mg；(3)5mg。

（1）取本品lg，加水10ml溶解后，加硝酸5ml，滤过，取滤液，加重铬酸钾试液3滴，振摇，数分钟后溶液显淡绿蓝色。

    （2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

    （3）取本品，加异丙醇溶解，蒸干，残渣的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集152图）一致。

    （4）本品显钠盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

碱度  取本品0.10g，加水10ml溶解后，依法测定（通则0631），pH值应为7.2～8.3。

    溶液的澄清度  取本品0.50g，加水10ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓。

    丙酮溶液的澄清度与颜色  取本品0.20g，加丙酮10ml 溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓；如显色，照紫外-可见分光光度法，依法检查（通则0401），在460nm的波长处测定吸光度，不得过0.03。

    酚酮  取本品，加5%氢氧化钠溶液制成每1ml中含0.125g的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在15分钟内在385nm的波长处测定吸光度，不得过0.30。

    有关物质  取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%）。

    异丙醇  精密称取异丙醇约0.785g，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，并精密加内标溶液（1%丙醇溶液）5ml，混匀，作为对照品溶液。另取本品两份，各约0.5g，精密称定，分置两个10ml量瓶中，在一个量瓶中精密加内标溶液5ml，分别加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为含内标物质与不含内标物质的供试品溶液。取上述溶液，照气相色谱法（通则0521）试验，用涂有10%聚乙二醇1500的101白色担体为固定相，在柱温70℃分别测定，计算供试品中含有异丙醇的量，应为7.5%～8.5%（g/g）。

    水分  取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过2.0%。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

    色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸（55：45：1）为流动相；检测波长为282nm。取华法林钠、亚苄基丙酮与4-羟基香豆素，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含50μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按华法林钠峰计算不低于2000，4-羟基香豆素峰与亚苄基丙酮峰的分离度应大于10.0，亚苄基丙酮峰与华法林钠峰的分离度应大于5.0。

    测定法  取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取华法林钠对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

抗凝血药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5