Huafalinna Pian

Warfarin Sodium Tablets

本品含华法林钠（C₁₉H₁₅NaO₄）应为标示量的93.0%~107.0%。

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显白色。

预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞；预防及治疗心房颤动、心脏瓣膜病或瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（脑卒中或体循环栓塞）。也可用于心肌梗死后的二级预防。

口服初始剂量，一日1.5～3mg （年老体弱者剂量酌减）。剂量应严格个体化，根据国际标准化比值（INR）进行调整，使INR控制在2.0～3.0。

【儿科用法与用量】口服 一次0.2～0.5mg/kg，以后一日维持剂量2～8mg。

【儿科注意事项】本品过量易致各种出血。

（1）药效学   本品为间接作用的香豆素类抗凝药，抑制凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ、凝血因子X以及蛋白S和蛋白C的活性。上述四种维生素K依赖性凝血因子氨基端谷氨酸需经羧基化酶作用，转为γ-羧基谷氨酸，才有凝血活性，而华法林钠的作用是抑制羧基化酶，故致上述凝血因子不具活性，发挥抗凝作用，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，具有抗血小板聚集作用。对已经合成的凝血因子无效，故起效较慢，通常需要2～7天发挥抗凝疗效。本品作为口服抗凝药在防治深静脉血栓形成、房颤、瓣膜病及换瓣患者继发的血栓栓塞并发症和心肌梗死后的二级预防等领域都已广泛应用，有确切的疗效，但仍存在并发出血的风险。

（2）药动学   口服后经胃肠道吸收迅速而完全。吸收后迅速与血浆白蛋白高度结合，结合率为98.11%～99.56%。服药后12～18小时起效，36～48小时达抗凝高峰，作用持续3～5日，t_1/2β为44～60小时。经肝代谢，肝细胞微粒体酶能使之羟基化，成为无活性的化合物，经肾由尿排出。

（1）与任何抗凝药一样，出血是本品的主要不良反应。可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿系统和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下和颅内血肿。任何穿刺均可引起血肿，严重时局部可产生明显血肿压迫症状。

（2）不常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应和皮肤坏死。大量口服甚至有双侧乳房坏死、微血管病变或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等报道。

（1）近期手术，尤其是进行脑、脊髓及眼科手术者。

（2）有凝血功能障碍疾病、出血倾向者。

（3）严重肝肾疾病患者、活动性消化性溃疡患者、各种原因的维生素K缺乏症患者、脑出血及脑动脉瘤患者、组织器官损伤出血患者及感染性心内膜炎患者。

（4）美国FDA 妊娠期用药安全性分级为口服给药X。本品易通过胎盘屏障而致畸胎及胎儿中枢神经系统发育异常。妊娠早期接受本品，可致"胎儿华法林综合征"，即造成胎儿发育不全（畸形）及死亡。因此在妊娠早期3个月及妊娠后期3个月禁用本品。

（1）少量华法林可由乳腺分泌进入乳汁。哺乳期妇女每日服5～10mg，血药浓度一般为0.48～1.8μg/ml，乳汁中药物浓度极低，对乳儿一般无影响，但仍需严密观察有无出血征象。

（2）老年人用量适当减少。

（3）本品为一种治疗窗很窄的药物，剂量必须个体化，剂量的精确与否对取得疗效和降低不良反应十分重要。治疗期间需定期检查凝血酶原时间、国际标准化比值（INR）以评估抗凝靶值，并严密观察有无口腔黏膜、鼻腔、皮下出血，减少不必要的手术操作，避免过度劳累和易致损伤的活动。

（4）疗程中应随访检查INR、粪便潜血及尿隐血等。

（1）与本品合用能增强抗凝作用的药物有：①与血浆蛋白亲和力比本品强的药物，可竞争血浆蛋白而使游离型华法林增多，如阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药、丙磺舒等。②抑制肝微粒体酶的药物，使本品代谢降低而增效，如氯霉素、别嘌醇、单胺氧化酶抑制药、甲硝唑、西咪替丁等。③减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物，如长期服用各种广谱抗生素、液状石蜡或考来烯胺等。④能促使本品与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、蛋白同化激素、苯乙双胍。⑤干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等。⑥胺碘酮可明显增强本品的抗凝作用，该作用可自加用胺碘酮后4～6日持续到停药后数周至数月，合用时需减少本品剂量，并严密监测INR值。⑦其他增强抗凝作用的药物有丙硫氧嘧啶、二氮嗪（diazoxide）、丙吡胺（disopyramide）、口服降糖药、磺吡酮（抗痛风药）等，机制尚不明确。⑧肾上腺皮质激素和苯妥英钠既可增强，也可减弱抗凝作用，有导致胃肠道出血的危险，一般不宜合用。⑨不能与链激酶、尿激酶合用，否则易导致危重出血。

（2）与本品合用能减弱抗凝作用的药物：①抑制口服抗凝药吸收的药物，包括抗酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯等。②维生素K、口服避孕药和雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进凝血因子Ⅱ、因子Ⅶ、因子Ⅸ、因子X的合成。③肝药酶诱导药，如苯巴比妥、苯妥英钠、氯噻酮、螺内酯能加速本品代谢，减弱其抗凝作用。

华法林钠片：（1）2.5mg；（2）3mg；(3)5mg。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）取本品细粉适量（约相当于华法林钠0.1g），加乙醇30ml，振摇使华法林钠溶解，滤过，滤液蒸干，残渣显钠盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

有关物质 照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　辅料溶液  取糊精适量，加流动相制成每1ml中约含6mg的溶液，滤过，取续滤液。

　　供试品溶液  取本品细粉，加流动相适量，振摇使华法林钠溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，滤过，取续滤液。

　　对照溶液  精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求  见华法林钠有关物质项下。

　　测定法  精密量取辅料溶液、供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。

　　限度  供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除辅料峰外，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。

　　含量均匀度  取本品1片，置50ml量瓶（2.5mg规格）或100ml量瓶（5mg规格）中，加流动相适量，振摇使华法林钠溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（通则0941）。

　　溶出度  照溶出度与释放度测定法（通则0931第一法）测定。

　　溶出条件 以磷酸盐缓冲液（pH6.8）500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时取样。

　　供试品溶液  取溶出液约10ml，滤过，取续滤液。

　　对照品溶液  取华法林钠对照品，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pH6.8）溶解并定量稀释制成每1ml中约含5μg（2.5mg规格）或10μg（5mg规格）的溶液。

　　系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求  见含量测定项下。

　　测定法  见含量测定项下。计算每片的溶出量。

　　限度  标示量的70%，应符合规定。

　　其他  应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于华法林钠5mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，振摇使华法林钠溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。

　　对照品溶液、系统适用性溶液、色谱条件、系统适用性要求与测定法  见华法林钠含量测定项下。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5