LiusuanQinglübigelei

ClopidogrelBisulfate

本品为S（+）-2-（2-氯苯基）-2-（4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基）乙酸甲酯硫酸盐。按干燥品计算，含C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄不得少于99.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末。

　　本品在水、甲醇中极易溶解。

　　比旋度取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+55°至+58°。

本品用于下列患者预防动脉粥样硬化血栓形成事件：①心肌梗死患者（从几天到小于35天）、缺血性脑卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊的周围动脉病变患者。②用于急性冠状动脉综合征a.不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者，与阿司匹林联用；b.急性ST段抬高型心肌梗死患者，与阿司匹林联用（可用于溶栓治疗的患者）；c.用于冠状动脉支架置入术后预防支架内血栓形成，与阿司匹林联用；d.对阿司匹林过敏或不耐受患者的替代治疗。

口服（1）用于新近心肌梗死、缺血性脑卒中和确诊的外周动脉疾病，一次75mg，一日1次。

　　（2）不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死应先口服负荷量300mg，继之75mg，一日1次，建议服用12个月（同时长期服用阿司匹林）。

　　（3）急性ST段抬高型心肌梗死患者，一次75mg；一日1次，第一天需用负荷量300mg，至少4周（同时服用阿司匹林），年龄75岁以上的患者不应用负荷量。

（4）冠状动脉介入治疗患者先口服负荷量300～600mg，继之75mg，一日1次，在裸金属支架置入后至少服用1个月，药物洗脱支架置入术后至少服用1年（同时服用阿司匹林）；根据近年临床试验结果，指南推荐对稳定型冠心病置入第二代药物洗脱支架的患者可应用本品6～12个月，以后单纯服用阿司匹林；复杂病变患者双联抗血小板治疗时间可适当延长，应权衡支架血栓和出血风险的利弊后再做出决定。

（1）药效学  本品为噻吩并吡啶类血小板聚集抑制药，抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，通过直接抑制ADP与其受体结合并继之抑制ADP介导的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的激活而起作用。本品还可通过阻断活化血小板释放的ADP引起的血小板激活而进一步抑制血小板聚集，但不抑制磷酸二酯酶活性。氯吡格雷不可逆地改变血小板ADP受体功能，其结果使暴露于本品的血小板在其寿命之内（平均9～11天）不再产生聚集反应。本品单剂口服2小时后可见到剂量依赖的血小板聚集受抑，重复一日口服75mg，第3~7日对ADP诱导的血小板聚集受抑达到稳定状态。一日75mg口服达到稳态时血小板聚集平均抑制率为40%～60%。停药5天后血小板聚集率和出血时间可逐步恢复正常。

（2）药动学  本品口服吸收迅速，不受食物和制酸剂影响，重复服用75mg，2小时后母体药物（不具有血小板抑制作用）浓度极低，在定量测定界限之下。本品主要经肝脏代谢，主要循环代谢产物为羧酸衍生物，也无血小板聚集功能，其活性代谢产物尚未分离出。重复口服75mg后约1小时主要循环代谢产物血浆浓度达到峰值水平，在氯吡格雷50～150mg剂量范围内主要循环代谢产物的血浆浓度与剂量呈线性相关。氯吡格雷及其主要循环代谢产物在体外可逆性地与人血浆蛋白结合（结合率分别为98%和94%），该结合在体外至浓度100μg/ml时均为非饱和状态。本品口服5天后大约50%自尿中排泄，约46%自粪便排泄。单剂和重复口服后消除半衰期为8小时。本品在一些特殊人群的药动学特性：①本品主要代谢产物的血浆浓度在老年人（≥75岁）较年轻的健康志愿者明显升高，但血浆浓度的升高不伴随血小板聚集率和出血时间的差异，因此老年人不需要调整剂量。②在口服75mg后肾功能严重受损的患者主要循环代谢产物较中度肾功能受损患者和健康志愿者低，ADP诱导的血小板聚率低（25%），但出血时间延长与之相似。

（1）出血单独服用本品，胃肠道出血、颅内出血的发生率均与阿司匹林相似。当本品与阿司匹林合用时出血发生率增加，主要是胃肠道出血和血管穿刺处出血危险增加。

　　（2）胃肠道反应腹痛、消化不良、胃炎、便秘等+偶见轻度腹泻。

　　（3）皮疹及其他皮肤损害。

　　（4）血小板减少症、白细胞减少症少见（发生率低于噻氯匹定），但如服用本品的患者出现发热或其他感染征象，必须给予相应检查，以及时确诊并进行相应的处理。血栓性血小板减少性紫癜非常罕见，但可能威胁生命。

对本品过敏、严重肝损害及活动性病理性出血的患者（如消化性溃疡、颅内出血等）禁用。

（1）本品对由于外伤、外科手术或其他病理情况而导致出血危险增加时应慎用。如患者进行择期选择性手术，应在术前5～7日停用本品。

　　（2）对有胃肠道出血倾向病变（如溃疡病）的患者应慎用。

　　（3）妊娠动物实验显示本品不损害受精，无胚胎毒性，但在妊娠期妇女尚无适宜的、有良好对照的研究，为慎重起见，应避免给予妊娠期妇女使用本品。美国FDA妊娠期用药安全性分级为B。

　　（4）哺乳大鼠研究表明本品和（或）其代谢产物可自乳汁中排泌，但是在人类乳汁中是否排泌尚不清楚，慎重起见，服用本品治疗期间应停止哺乳。

　　（5）美国FDA黑框警示：本品的有效性依赖于肝药酶细胞色素P₄₅₀（CYP）系统（主要是CYP2C19）介导的活化作用，将其活化为活性代谢产物；在急性冠状动脉综合征或PCI术后，接受本品推荐剂量的代谢不佳患者与CYP2C19功能正常者相比表现出较高的心血管事件发生率；现已有测试，CYP2C19基因型的试剂可用于帮助确定治疗策略；对于确定为CYP2C19代谢不佳的患者可考虑替代治疗或其他治疗策略。美国心血管病学院基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）随后发表声明，推荐处方本品时须常规检测基因型或血小板功能。

（1）阿司匹林不改变本品抑制ADP诱导的血小板聚集反应。但本品可能增强阿司匹林对胶原蛋白诱导的血小板聚集的抑制反应。两药联用抗血小板作用增强，出血风险也增加。

　　（2）肝素本品不改变肝素的抗凝血作用，不必改变肝素剂量。同时给予肝素对本品诱导的抑制血小板聚集反应无明显作用，但两者之间可能存在药效学相互作用，使出血风险增加。

　　（3）非甾体抗炎药（NSAID）在健康志愿者的研究表明，本品与NSAID联合应用可能增加胃肠道隐性出血，应慎用。

　　（4）华法林本品（75mg）与华法林合用不会改变INR值，但由于各自独立的抑制止血过程。两者联用增加出血风险。

　　（5）质子泵抑制药（PPI）奥美拉唑或埃索美拉唑与本品同服或间隔12小时服用，均使氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度下降，导致血小板聚集抑制率明显降

　　低。但泮托拉唑、兰索拉唑与本品联用后，未观察到氯吡格雷代谢产物的血药浓度发生大幅下降，提示本品可以与泮托拉唑或兰索拉唑联合给药。

　　（6）其他联合治疗本品与阿替洛尔、硝苯地平、巴比妥类和雌激素等无明显药物相互作用。在临床研究中本品曾与利尿药、β受体拮抗药、血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）、钙通道阻滞药、降胆固醇药、血管扩张药、降糖药、抗癫痫药及激素替代治疗药物等联合应用，在临床上未见到显著的药物不良相互作用证据。高浓度体外试验显示，本品抑制CYP2C9，据此，本品可能影响苯妥英钠、他莫昔芬、甲苯磺丁脲、华法林、托拉塞米、氟伐他汀和非甾体抗炎药的代谢，但目前尚无证据表明其影响的程度。因此，本品与上述药物联用时应慎重。

硫酸氢氯吡格雷片：（1）25mg；(2)75mg。

（1）取本品30mg，加水1ml溶解，取溶液1～2滴，置盛有硫酸甲醛溶液（取甲醛溶液1滴加到硫酸1ml中，摇匀）1ml的试管中，表面即显紫红色。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1220图）一致。

　　（3）在有关物质项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与系统适用性溶液主峰的保留时间一致。

　　（4）本品的水溶液（1g→1ml）显硫酸盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

　　以上（1）、（2）两项可选做一项。

酸度取本品0.2g，缓缓加水30ml并不断振摇使溶解，依法测定（通则0631），pH值应为1.5～2.5。

　　溶液的澄清度与颜色取本品0.5g，加甲醇10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显色，与黄色3号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

　　有关物质取本品约65mg，置10ml量瓶中，加溶剂Ⅰ[流动相A-乙腈（40：60）]溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液；精密量取1ml，用溶剂Ⅰ稀释至100ml，再精密量取1ml，置10ml量瓶中，用溶剂Ⅰ稀释至刻度，作为对照溶液。另取硫酸氢氯吡格雷对照品、氯吡格雷杂质Ⅰ对照品与氯吡格雷杂质Ⅱ对照品适量，精密称定，加溶剂Ⅰ溶解并稀释制成每1ml中含硫酸氢氯吡格雷6.5mg、氯吡格雷杂质Ⅰ0.013mg与氯吡格雷杂质Ⅱ0.0195mg的混合溶液，摇匀，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法（通则0512）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂、以甲醇-戊烷磺酸钠溶液（0.96g/L，用磷酸调节pH值至2.5）（5：95）为流动相A，以甲醇-乙腈（5：95）为流动相B，流速为每分钟1.0ml，柱温30℃，检测波长为220nm。按下表进行梯度洗脱。取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为氯吡格雷杂质Ⅰ、氯吡格雷峰与氯吡格雷杂质Ⅱ；氯吡格雷峰与氯吡格雷杂质Ⅱ的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液、对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，氯吡格雷杂质Ⅰ的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%），氯吡格雷杂质Ⅱ的峰面积不得大于对照主峰面积的3倍（0.3%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.5倍（0.05%）的色谱峰忽略不计。

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　　时间（分钟）流动相A（%）流动相B（%）

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　　0～3             89.5                  10.5

　　3～48          89.5→31.5       10.5→68.5

　　48～68        31.5                  68.5

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　　对映异构体取本品约100mg，精密称定，置50ml量瓶中，加少量无水乙醇使溶解，再用溶剂Ⅱ[无水乙醇-庚烷（1：1）]稀释至50ml，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶剂Ⅱ稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（通则0512）试验，用纤维素-三（4-甲基苯甲酸酯）硅胶为填充剂，以无水乙醇-庚烷（15：85）为流动相，流速为每分钟0.8ml，检测波长为220nm。取硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷杂质Ⅱ与氯吡格雷杂质Ⅲ适量，精密称定，加少量无水乙醇使溶解，用溶剂Ⅱ稀释制成每1ml中含硫酸氢氯吡格雷2.0mg、氯吡格雷杂质Ⅱ0.02mg与氯吡格雷杂质Ⅲ0.01mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为氯吡格雷杂质Ⅱ（R）、氯吡格雷杂质Ⅲ与氯吡格雷杂质Ⅱ（S），氯吡格雷杂质Ⅱ的两个对映异构体峰与氯吡格雷杂质Ⅲ峰的分离度应大于2.0，氯吡格雷杂质Ⅲ峰的信噪比应大于20。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的1.25倍。供试品溶液色谱图中，氯吡格雷杂质Ⅲ的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）。

　　残留溶剂取本品约2.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加N，N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置顶空瓶中，密封，作为供试品溶液；另取乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯各适量，精密称定，加N，N-二甲基乙酰胺溶解并稀释制成每1ml中分别含乙醇0.5mg、丙酮0.2mg、二氯甲烷0.06mg、乙酸乙酯0.5mg的混合对照品溶液，精密量取10ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。以6%氰丙基-苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度60℃，维持6分钟，再以每分钟70℃的速率升温至200℃，维持3分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为60℃，平衡时间为30分钟；分流比为10：1。取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，各峰间的分离度均应符合要求。取对照品溶液与供试品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，乙醇、丙酮、二氯甲烷与乙酸乙酯的残留量均应符合规定。

　　甲酸取本品0.1g，精密称定，置50ml量瓶中，慢慢滴加稀释液[以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至2.0）-甲醇（93：7）]少量使润湿，静置约10分钟后振摇使溶解，再用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取甲酸适量，精密称定，用稀释液稀释制成每1ml中约含0.01mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（通则0512）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至2.8）为流动相A，以甲醇为流动相B；流速为每分钟1.0ml；检测波长为215nm。按下表进行梯度洗脱。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含甲酸不得过0.5%。

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　　时间（分钟）流动相A（%）流动相B（%）

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　　0                 93                     7

　　5                 93                      7

　　7                10                      90

　　17              10                      90

　　20              93                       7

　　40              93                       7

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　　干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.16g，精密称定，加入混合溶液[丙酮-甲醇-水（10：10：30）]50ml使溶解后，照电位滴定法（通则0701），用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至终点（滴定过程中有沉淀生成），并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.99mg的C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄。

血小板抑制剂。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5