Ticagrelor

本品用于急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死或ST段抬高型心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或脑卒中复合终点事件的发生率。

（1）口服本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg，此后一次1片，一日2次。

　　（2）除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷量阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为一日1次，一次75～100mg。

　　（3）已经接受过负荷量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。

　　（4）治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用90mg（患者的下一次剂量）。

　　（5）本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。

　　（6）急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础疾病引起的心血管死亡或心肌梗死风险增加，因此，应避免过早中止治疗。

（1）药效学  替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶（CPTP）类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12受体相互作用，阻断信号转导和血小板活化。替格瑞洛与其活性代谢产物的药理活性相当。

（2）药动学  替格瑞洛吸收迅速，中位_tmax约为1.5小时。替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX（也是活性物质），后者的中位t_max约为2.5小时（1.5～5.0小时）。在所研究的剂量范围（30～1260mg）内，替格瑞洛与其活性代谢产物的C_max和AUC与用药剂量大致成比例增加。平均绝对生物利用度约为36%（范围为25.4%～64.0%）。进食对血药浓度影响不大，替格瑞洛可在饭前或饭后服用。

　　替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人体血浆蛋白广泛结合（>99%）。替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。替格瑞洛的主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性，可与血小板P2Y12受体结合。活性代谢产物的全身暴露量为替格瑞洛的30%～40%。替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均t_1/2约约为7小时，活性代谢产物为9小时。

（1）最常报告的不良反应为出血。总体主要出血发生率为11.6%，其中颅内出血的发生率为0.3%。

　　（2）呼吸困难的发生率为13.8%，症状常为轻度至中度，多数在治疗开始后早期单次发作。

　　（3）肌酐水平升高、高尿酸血症。

（4）其他：偶见皮疹、瘙痒、心动过缓。

（1）对本品过敏者。

　　（2）活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者。

　　（3）有颅内出血病史者。

（4）中至重度肝脏损害患者。

　　（5）因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛与强效CYP3A4抑制药（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合应用。

（1）出血风险替格瑞洛增加出血风险，需衡量获益与风险。如有临床指征，以下患者应慎用替格瑞洛：有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。在服用替格瑞洛后24小时内联合使用其他可能增加出血风险药品[如：非甾体抗炎药（NSAIDs）、口服抗凝血药和（或）纤溶药]的患者，慎用本品。

　　目前尚无有关替格瑞洛对血小板成分输血时止血作用的数据；循环血液中的替格瑞洛可能会抑制已输注血小板的功能。去氨加压素可能对临床出血事件没有作用。抗纤维蛋白溶解疗法（氨基己酸或氨甲环酸）和（或）重组因子Ⅶa可能会增强止血作用。在确定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛。

　　（2）手术应告知每一位患者，在他们将要接受任何预定的手术之前和服用任何新药之前，应告诉医师和牙医其正在使用替格瑞洛。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。

　　（3）心动过缓有心动过缓的患者需要谨慎使用替格瑞洛。

　　（4）呼吸困难替格瑞洛治疗的患者中有13.8%报告有呼吸困难。通常为轻至中度呼吸困难，无需停药即可缓解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难的绝对风险可能加大，有哮喘和（或）COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。本品导致呼吸困难的机制目前仍不清楚。如果患者报告出现了新发、持续性或加重的呼吸困难，那么应该对其进行仔细研究，如果无法耐受，则应停止本品治疗。

　　（5）停药应避免中断替格瑞洛治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。

　　（6）肌酐水平升高在替格瑞洛治疗期间肌酐水平可能会升高，其发病机制目前仍不清楚。治疗1个月后需对肾功能进行检查，以后则按照常规治疗需要而进行肾功能检查，需要特别关注≥75岁的患者、中至重度肾损害患者和接受ARB合并治疗的患者。

　　（7）血尿酸增加替格瑞洛治疗患者的高尿酸血症发病风险高于氯吡格雷治疗患者。对于有既往高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛。为谨慎起见，不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛。

　　（8）其他①不推荐替格瑞洛与维持剂量>100mg的阿司匹林联合用药。②应避免替格瑞洛与CYP3A4强效抑制药合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦），因为合并用药可能会使替格瑞洛的暴露量显著增加。③不建议替格瑞洛与CYP3A4强效诱导药（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）联合用药，因为合并用药可能会导致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。④不建议替格瑞洛与治疗指数窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麦角生物碱类）联合用药，因为替格瑞洛可能会使这些药物的暴露量增加。⑤不建议替格瑞洛与大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀联合用药。⑥在地高辛与替格瑞洛合并用药时，建议进行密切的临床和实验室监测。⑦尚无替格瑞洛与强效P-糖蛋白（P-gp）抑制药（如维拉帕米、奎尼丁、环孢素）联合用药可能会增加替格瑞洛暴露量的数据。如果无法避免联合用药，则用药时应谨慎。

　　（9）对驾驶和机械操作能力的影响目前尚无替格瑞洛对驾驶和机械操作能力影响的研究。替格瑞洛对驾驶和机械操作能力无影响或只具有微小的影响。据报道，在急性冠脉综合征治疗期间会出现头晕和意识模糊症状，因此，出现这些症状的患者在驾驶或操作机械时应格外谨慎。

　　（10）妊娠期及哺乳期妇女用药尚无有关妊娠期妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示，母体接受5～7倍人体最大推荐用药剂量（MRHD，根据体表面积）时，替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的风险时，才能在妊娠期间使用替格瑞洛。

　　替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可分泌至人乳中，且替格瑞洛对乳儿有潜在严重不良反应可能，因此，应在充分考虑替格瑞洛对母体的重要性后，方可决定是停止哺乳还是中止药物治疗。

　　（11）儿童用药本品对18岁以下儿童的安全性和有效性尚未确立。

　　（12）老年用药老年患者无需调整剂量。

（1）与CYP3A4抑制药应避免本品与CYP3A4强效抑制药（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等）联合使用。

　　（2）与CYP3A4诱导药  本品应避免与CYP3A4强效诱导药联合使用。

　　（3）与阿司匹林   本品与大于100mg维持剂量阿司匹林合用时，会降低替格瑞洛减少心血管复合终点事件的临床疗效。因此，阿司匹林的维持剂量不建议超过每日100mg。

　　（4）与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素与替格瑞洛单独用药相比，合并用药对替格瑞洛或其活性代谢产物PK、ADP所诱导的血小板聚集没有任何影响。但是由于潜在的药效学相互作用，当替格瑞洛与已知可改变止血的药物合用时应谨慎。

　　（5）对其他药物的影响  ①替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白转运体的抑制药。②替格瑞洛可使通过CYP3A4代谢的辛伐他汀、洛伐他汀血药浓度升高。在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于40mg。③替格瑞洛可使阿托伐他汀酸的C_max增加23%、AUC增加36%，但这些增加没有临床显著意义。④替格瑞洛不太可能改变CYP2C9介导的药物（如华法林和甲苯磺丁脲）的代谢。⑤替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合并使用时，预期不会对口服避孕药的有效性产生具有临床意义的影响。⑥替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的C_max增加75%和AUC增加28%。因此建议替格瑞洛与治疗指数较窄的P-gp依赖性药物（如地高辛、环孢素）联合使用时，应进行适当的临床和（或）实验室监测。

　　（6）已知可诱导心动过缓的药物  由于观察到无症状的室性间歇和心动过缓，因此在替格瑞洛与已知可诱导心动过缓的药物合用时，应谨慎用药。

　　（7）SSRI建议 SSRI应慎与替格瑞洛合用，合用可能会增加出血风险。

　　（8）药物过量 目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药，预计替格瑞洛不可通过透析清除。应根据当地医疗实践标准处置用药过量。出血为可以预期的药物过量药理效应，如发生出血，应采取适当的支持性治疗措施。

替格瑞洛片：90mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5