Asparaginase[Asparainase(Escherichia), Asparainase(Erwinia)]

适用于治疗急性淋巴细胞白血病（简称急淋）、急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等。本品对上述各种瘤细胞的增殖有抑制作用，其中对儿童急淋的诱导缓解期疗效最好，有时对部分常用化疗药物缓解后复发的患者也可能有效。但单独应用时缓解期较短，而且容易产生耐药性，故多与其他化疗药物组成联合方案应用，以提高疗效。

 根据不同病种、不同的治疗方案，本品的用量有较大差异。以急淋的诱导缓解方案为例：剂量可根据体表面积计，一日剂量500 U/m²，或1000 U/m²，最高可达2000 U/m²；以10～20日为1个疗程。

（1）药效学  本品为取自大肠埃希菌的酶制剂类抗肿瘤药物。门冬氨酸酶（埃希）系自大肠埃希菌（E.coli）中提取制备的门冬氨酸酶；门冬氨酸酶（欧文）系自欧文菌（Erwinia carotovora）中提取制备的门冬氨酸酶。但它们的活性相同。它能将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能，而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能，因而当用本品使门冬酰胺急剧缺失时，肿瘤细胞因既不能从血中取得足够门冬酰胺，亦不能自身合成，使其蛋白质合成受障碍，增殖受抑制，细胞大量破坏而不能生长、存活。本品亦能干扰细胞DNA、RNA的合成，可能作用于细胞G₁增殖周期中，为抑制该期细胞分裂的细胞周期特异性药。

（2）药动学  本品经肌内或静脉途径吸收，血浆蛋白结合率约仅30%.吸收后能在淋巴液中测出，但在脑脊液中的浓度很低。注射本品后，血中门冬酰胺浓度几乎立即下降到不能测出的水平，说明本品进入体内后，很快就开始作用。经肌内注射的血浆t_1/2为39～49小时，静脉注射的血浆t_1/2为8～30小时。肌内注射后的达峰时间为12～24小时，但停用本品后的23～33日，血浆中还可以测出门冬酰胺，本品排泄似呈双相性，仅有微量呈现于尿中。

 成人似较儿童多见。（1）较常见①过敏反应，主要表现为突然发生的呼吸困难、关节肿痛、皮疹、皮肤瘙痒、面部水肿，严重者可发生呼吸窘迫、休克甚至致死。在用肌内注射给药的晚期儿童白血病，虽其轻度过敏反应的发生率较高，但有报道认为其严重过敏反应的发生率较静脉注射给药为低。过敏反应一般在多次反复注射者易发生，但曾有皮内敏感试验（简称皮试）阴性患者发生。另在某些过敏体质者，即使注射皮试剂量的门冬酰胺酶时，偶尔也会产生过敏反应。②肝脏损害，通常在开始治疗的2周内发生，可能出现多种肝功能异常，包括血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆红素等升高，血清白蛋白等降低，有经肝穿刺活检证实有脂肪肝病变的病例。③胰腺炎、胃肠道反应，患者如感觉剧烈的上腹痛并伴有恶心、呕吐，应疑有急性胰腺炎，其中暴发性胰腺炎很危重，甚至可能致命。其他尚有恶心、呕吐、腹泻等。

（2）少见  血糖过高、高尿酸血症、高热、精神及神经毒性等。血糖过高患者有多尿、多饮、口渴症状，其血浆渗透压可能升高而血酮含量正常。高血糖经停用本品，或给予适量胰岛素及补液可以减轻或消失，但少数严重者可以致死。高尿酸血症常发生在开始治疗时，由于大量肿瘤细胞被快速破坏，致使释放出的核酸所分解尿酸量增多，严重者可引起尿酸性肾病、肾功能衰竭。来自大肠埃希菌的门冬酰胺酶所含内毒素可引起高热、畏寒、寒战，严重者甚至可致死。精神及神经毒性表现为程度不一的嗜睡、精神抑郁、精神错乱、情绪激动、幻觉，偶可发生帕金森综合征等。其他尚有白细胞减少、免疫抑制、口腔炎等。

（3）罕见  因低纤维蛋白原血症及凝血因子减少的出血、低脂血症、颅内出血或血栓形成、下肢静脉血栓及骨髓抑制等。凝血因子减少与本品抑制蛋白质合成有关。

（4）其他  尚有血氨过高、脱发、血小板减少、贫血等。

（1）对本品过敏者禁用。

（2）有胰腺炎病史或现患胰腺炎者禁用。

（3）现患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者禁用。

（4）美国FDA妊娠期用药安全性分级为肠道外给药C。

（1）来源于大肠埃希菌与来源于欧文菌族的门冬酰胺酶之间偶有交叉过敏反应。

（2）由于考虑到本品对婴儿的危害，在哺乳期间接受治疗的哺乳期妇女应停止哺乳。

（3）对诊断的干扰 ①甲状腺功能试验，首次注射本品的2日内，患者血清中的甲状腺结合球蛋白浓度可能下降，直至最后一次注射本品后的4周内，浓度才恢复正常。②由于门冬酰胺的分解，血氨及尿素氮浓度可能增加。③血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加。④在治疗的最初3周内，活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间等可能延长，血小板计数可能增加。⑤由于本品抑制血浆蛋白的合成，患者的血浆纤维蛋白原、抗凝血酶、纤维蛋白溶酶原、血清白蛋白的浓度可能降低。⑥如有肝功能异常，提示为肝毒性、肝损害的征兆。⑦血清钙可能降低。

（4）下列情况慎用：①糖尿病。②痛风或肾尿酸盐结石病史。③肝功能不全、感染等。④既往曾用细胞毒类药物或放射治疗的患者。

（5）在治疗开始前及治疗期间定期随访下列检测：周围血象、血浆凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、肾功能、骨髓涂片分类、血清钙、中枢神经系统功能等。

（6）由于本品能进一步抑制患者的免疫机制，并增加所接种病毒的增殖能力、毒性及不良反应，故在接受本品治疗3个月内不宜进行活病毒疫苗接种，另与患者密切接触者的口服脊髓灰质炎疫苗时间亦应推迟。

（1）泼尼松或促皮质素或长春新碱与本品同用时，会增强本品的致高血糖作用，并可能增高本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性，但有报道如先用前述各药后再用本品，则毒性似较先用本品或同时用两药者为轻。

（2）由于本品可增高血尿酸的浓度，故当与别嘌醇或秋水仙碱、磺吡酮等抗痛风药合用时，要调节上述抗痛风药的剂量以控制高尿酸血症及痛风。一般抗痛风药选用别嘌醇，因该药可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症。

（3）糖尿病患者用本品时及治疗后，均须注意调节口服降糖药或胰岛素的剂量。

（4）本品与硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素、巯嘌呤、单克隆抗体CD₃或放射疗法合用时，可提高疗效，因而应考虑减少化疗药物、免疫抑制药或放射疗法的剂量。

（5）本品与甲氨蝶呤同用时，可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究说明如门冬酰胺酶应在给予甲氨蝶呤9～10日前应用或在给予甲氨蝶呤后24小时内应用，可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应。

注射用门冬氨酸酶（埃希）：（1）5000 单位（U）；（2）10000单位（U）。

注射用门冬氨酸酶（欧文）：10000单位（U）。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5