Lüxiaoxipan

Clonazepam

C₁₅H₁₀ClN₃O₃　　　315.72

　　本品为1，3-二氢-7-硝基-5-（2-氯苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2酮。按干燥品计算，含C₁₅H₁₀ClN₃O₃不得少于99.0%。

本品为微黄色至淡黄色结晶性粉末；几乎无臭。

　　本品在丙酮或三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水中几乎不溶。

　　熔点　本品的熔点（通则0612）为237～240℃。

①控制各型癫痫发作，对失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛及运动不能性发作疗效较好；②Lennox-Gastaut综合征；③静脉给药用于癫痫持续状态；④惊恐障碍；失眠

　　(1)癫痫  口服  成人起始剂量为一次0.5mg,一日3次，每3日增加0.5～1 mg,直到发作被控制或出现不良反应为止。用量应根据患者具体情况而个体化，成人最大量一日不超过20mg。

　　(2)癫痫持续状态①静脉注射：成人为1～4 mg,速度为1mg/30s,必要时20分钟后可重复使用(10分钟即可达峰浓度),最大剂量一日不超过20mg。因有明显的呼吸抑制或心血管抑制作用，故必须监护心肺功能。②直肠灌注：按体重0.1mg/kg,15分钟即可达峰浓度。

　　(3)惊恐障碍 成人①口服 起始剂量：一次0.25mg,一日2次。推荐治疗剂量为：一日1mg。停药时应逐渐减量至一次0.125mg,一日2次维持3日后停药。②肌内注射一次1～2mg,一日2~4mg。③静脉注射一次1～4 mg。

　　(4)失眠一次2mg,睡前服用。

　　【儿科用法与用量】口服一日0.03～0.05mg/kg，分2～3次(从小量开始，渐增至发作控制)。维持量：一日0.1～0.2 mg/kg.

　　【儿科注意事项】(1)嗜睡、共济失调及行为紊乱。(2)突然停药可引起癫痫持续状态

(1)药效学      作用与地西泮相似，其抗惊厥作用比地西泮强5倍，作用机制复杂，主要为GABAA受体激动药，也作用于钠通道。可以加强突触前抑制，抑制皮质、丘脑和边缘系统的病灶异常放电向周围脑组织的扩散，起抗惊厥作用。但不能消除病灶的异常放电。口服30～60分钟发生作用，作用持续6～8小时。

(2)药动学    口服吸收良好，达峰时间(t_max)为1～4小时，静脉注射和口服1.5mg后，血浓度分别为5.78ng/ml和3.75～5.9ng/ml。生物利用度(F)>80%。由于脂溶性高，分布快速。表观分布容积(V_d)为1.5～4.4L/kg。血浆蛋白结合率为86%。可通过胎盘进入胎儿血液循环，并分泌到乳汁。在肝内代谢，主要以代谢产物从尿排泄，在24小时内仅有小于0.5%以原形随尿排出。半衰期(t_1/2)为20～40小时。有效血浓度范围20～90ng/ml。

　　(1)常见的不良反应 异常兴奋、神经过敏易激惹、肌力减退；较少发生的有：行为障碍、思维不能集中、易暴怒(儿童多见)、紧张、精神错乱、幻觉、精神抑郁；罕见的有：皮疹或瘙痒(过敏反应)、咽痛、发热或出血异常、瘀斑或极度地疲乏及骨髓抑制。

　　(2)持续出现须注意的不良反应较多见的有不灵活、行走不稳、共济失调、嗜睡、认知能力下降，与用量有关，在治疗开始时最严重，继续服用会逐渐消失；少见的有视物模糊、便秘、腹泻、眩晕或头晕、头痛、气管分泌增多或流涎、恶心、呕吐、排尿障碍、语言不清、口干、呼吸抑制、癫痫加重。

　　(3)持续性精神错乱、严重嗜睡、抖动、持续的语言不清、步态蹒跚、心跳异常减慢、呼吸短促或困难，以及严重乏力，均可能为药物过量的症状，须引起注意。

　　(1)对苯二氮草类过敏者。

　　(2)严重肝病患者。

　　(3)急性闭角型青光眼患者。

　　(4)美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药、肠道外给药D。

　　(1)对苯二氮草类药过敏者，对氯硝西泮也过敏。

　　(2)能随分泌进入乳汁，新生儿代谢这类药较成人慢，可使氯硝西泮在体内蓄积，引起乳儿嗜睡、吮乳困难和体重下降等。

　　(3)儿童，尤其是幼儿，中枢神经系统对苯二氮草类更为敏感。由于不能将这类药降解成为无活性的代谢物，新生儿可产生持续性中枢神经系统抑制，长期应用有可能对躯体和神经发育有影响。

　　(4)老年人中枢神经系统对氯硝西泮也较为敏感，注射用药时更易产生呼吸困难、低血压、心动过缓甚至心跳停止。

　　(5)可影响认知和动作协调能力，机械操作、交通工具驾驶人员慎用。

　　(6)长期使用，应监测全血细胞计数和肝功能。

　　(7)停药后可出现撤药症状。

　　(8)有报道使用本品增加自杀的风险，宜加强监护。

　　(9)下列情况应慎用：①有生命体征受抑制的急性乙醇中毒，可加重中枢神经抑制作用；②有药物滥用或成瘾者，易产生依赖性；③肝功能损害，可延长清除期；④多动症者可有反常反应；⑤低蛋白血症，易产生嗜睡；⑥重度重症肌无力，病情可能加重；⑦慢性呼吸系统疾病，可导致流涎增加和呼吸抑制；⑧严重慢性阻塞性肺部疾病，可加重呼吸衰竭；⑨肾功能损害，可延长清除期；⑩外科或长期卧床患者，咳嗽反射可受到抑制。

　　(1)与阿片类镇痛药、镇静催眠药、中枢作用的肌松药、单胺氧化酶抑制药、主要作用于中枢部位的抗高血压药等中枢抑制药或乙醇合用时，呼吸抑制作用增强。用药期间不能饮酒或同时使用其他中枢抑制药。

　　(2)与三环类抗抑郁药合用时，除了可增强中枢抑制作用外，还可降低惊厥发作阈值、降低本品的抗癫痫作用。

　　(3)与他喷他多(tapentadol)合用，作用叠加，中枢神经系统和呼吸抑制作用均增强，可出现低血压、过度镇静或昏迷。

　　(4)与左旋多巴合用可降低后者的作用。

　　(5)与卡马西平合用，使两药的代谢均加快，血浓度降低。

　　(6)与丙戊酸钠合用，在少数病例可发生失神持续状态。

　　(7)与扑米酮合用，可能由于药物代谢的改变，导致癫痫发作形式改变，需调整扑米酮的剂量。

氯硝西泮片：(1)0.25mg;(2)0.5mg;(3)2 mg。

氯硝西泮注射液：(1)1ml:1mg;(2)2 ml:2mg。

（1）取本品约10mg，加稀盐酸1ml使溶解，滴加碘化铋钾试液，即产生橙红色沉淀，放置后，沉淀颜色变深。

　　（2）取本品，加0.5%硫酸的乙醇溶液，制成每1ml中约含10µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在252nm与307nm的波长处有最大吸收。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集502图）一致。

有关物质 照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　溶剂　四氢呋喃-甲醇-水（10：42：48）。

　　供试品溶液　取本品，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　对照溶液　精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.5µg的溶液。

　　系统适用性溶液　取杂质I对照品适量，加供试品溶液溶解并稀释制成每1ml中约含0.5µg的溶液。

　　色谱条件　用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸铵溶液（取磷酸铵6.6g，加水950ml使溶解，用0.5mol/L磷酸溶液或lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，加水至1000ml）-甲醇-四氢呋喃（48：42：10）为流动相；检测波长为254nm；进样体积20µl。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液色谱图中，氯硝西泮峰与杂质I峰之间的分离度应大于8.0。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度　供试品溶液色谱图中如有与杂质I保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%）。

　　干燥失重　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣　取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属　取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.25g，精密称定，加醋酐35ml溶解后，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于31.57mg的C₁₅H₁₀ClN₃O₃。

抗焦虑药，抗惊厥药。

遮光，密封保存。

（1）氯硝西泮片　（2）氯硝西泮注射液

杂质Ⅰ

　　C₁₃H₉ClN₂O₃　　276.67

　　2-氨基-2'-氯-5-硝基二苯酮

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5