Ambrisentan

适用于治疗有WHOⅡ级或Ⅲ级症状的肺动脉高压患者(WHO组1),用以改善运动能力和延缓临床恶化。

口服    成人起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日1次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日1次。药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日1次剂量的研究。在开始使用本药治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测。

(1)药效学安立生坦是一种与ET_A高度结合(Ki=0.011nM)的受体拮抗剂，与ET_B相比对，ET、有高选择性(>4000倍),有关对ET_A高选择性的临床影响还是未知。内皮素-1(ET-1)是一种有效的自分泌和旁分泌肽，两种受体亚型(ET_A和ET_B)共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ET_A的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。

　　(2)药动学安立生坦(S安立生坦)在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后2小时左右。进食不会影响药物的生物利用度。体外研究表明，安立生坦是P-糖蛋白的底物。安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密(99%)。安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。在血浆中，4-羟甲基安立生坦的AUC约占母体AUC的4%。在体内S-安立生坦向R-安立生坦的转化是微不足道的。安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为38ml/min和19ml/min。虽然安立生坦的终末半衰期为15小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的15%,而在长期每日给药后的累积因子约为1.2,这提示了安立生坦的有效半衰期约为9小时。安立生坦由CYP3A,CYP2C19、5-二磷酸葡萄糖基转移酶(UGTs)、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白(OATP)的底物，同时也是P-gp的底物(而非抑制剂)。因为有这些因素存在，可以预计到会出现药物相互作用；然而，目前尚未发现安立生坦和通过这些途径进行代谢的药物之间存在有临床意义的相互作用。

大多数药物不良反应为轻至中度，仅有鼻充血呈剂量依赖性。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。下述不良反应是在本药获得批准后的使用过程中被识别的：液体潴留，心衰(与液体潴留相关),超敏反应(如血管性水肿、皮疹),以及贫血。另有潜在肝脏损害、血液学改变(血红蛋白浓度及红细胞压积的下降)、精子计数下降等。

妊娠，禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。妊娠期妇女使用本药很有可能会导致严重的出生缺陷，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕。

(1)潜在的肝脏损害：安立生坦可以导致肝脏氨基转移酶(ALT和AST)较正常值上限(ULN)升高超过3倍。肝脏氨基转移酶和胆红素升高是潜在严重肝脏损害的标志，所以必需在开始治疗前，以及开始治疗后的每月进行血清氨基转移酶水平(如果氨基转移酶升高还需同时检测胆红素)监测。

　　(2)血液学改变：在应用其他内皮素受体拮抗药后会出现血红蛋白浓度及红细胞压积的下降，此类现象在本药的临床试验中也有出现。应在开始本药治疗前、开始治疗后第1个月、以及随后定期检测血红蛋白。如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用本药治疗。如果患者在治疗过程中出现有临床意义的贫血、并且排除了其他诱因，则应考虑停止本药治疗。

　　(3)液体潴留：外周性水肿是内皮素受体拮抗药类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。如果有临床意义的液体潴留进一步发展(伴或不伴体重增加),应该开展进一步的评估以明确病因(如本药或潜在心衰),在必要的时候进行特殊治疗或与中断本药治疗。

　　(4)肺静脉闭塞性疾病：如果患者在起始使用血管扩张剂如本药期间出现急性肺水肿，需考虑肺静脉闭塞症的可能性，如果确诊后应停用本药。

　　(5)肾功能损害：轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行本药剂量的调整。目前尚无安立生坦在中度肾功能受损患者中应用的数据。目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。

　　(6)目前尚无关于本药在儿科患者中应用的安全性和有效性数据，儿童慎用。

　　(7)哺乳期妇女：目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用安立生坦的时候进行母乳喂养。

(1)安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：酮康唑、奥美拉唑、昔多芬、他达拉非。

　　(2)联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：华法林、地高辛、昔多芬、他达拉非、乙炔雌二醇/炔诺酮。根据药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。

　　(3)安立生坦潜在的药物相互作用尚没有得到充分的认识，因为目前还没有开展过下列药物的体内药物相互作用研究：CYP3A和2C19的强诱导物(利福平),UGTs和P-gp的诱导物(利福平),运载体P-gp(环孢素A)和OATP(环孢素A、利福平、利托那韦)的强抑制剂。不排除会对安立生坦的暴露产生有临床意义的影响。

安立生坦片：(1)5mg;(2)10mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5