Tolvaptan

适用于明显的高容量性或正常容量性低钠血症(血钠<125mmol/L,或低钠血症不明显但有临床症状并且限液治疗效果不佳),包括伴充血性心力衰竭、肝硬化腹水以及抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的患者。

(1)口服成人通常起始剂量为一次15mg,一日1次，餐前或餐后均可；至少24小时以后可将服用剂量增加至一次30mg,一日1次；根据血清钠浓度，最大可增加至一次60mg,一日1次。

　　(2)本品需根据年龄、性别、种族、心功能及肝功能损伤情况调整用量。

　　(3)轻度至重度肾功能不全患者(肾小球滤过率10～79ml/min)需调整剂量，因为此类患者体内托伐普坦血药浓度不会升高。尚未对肾小球滤过率小于10ml/min或正在接受透析患者服用本品的情况进行评估。

(1)药效学托伐普坦是选择性血管加压素V₂受体拮抗药，与血管加压素V₂受体的亲和性是天然精氨酸血管加压素[AVP,又称抗利尿激素(ADH)]的1.8倍。口服给药时，15～60mg剂量的托伐普坦能够拮抗AVP的作用，提高自由水清除和尿液排泄，降低尿液渗透压，最终促使血清钠浓度提高，但通过尿液排泄钠和钾的量以及血浆钾浓度并没有显著改变。健康受试者单次口服托伐普坦60mg2～4小时后出现排水利尿作用和血清钠浓度升高；服药4～8小时后，血清钠浓度最高升幅达6mmol/L,尿液排泄速率高达9ml/min;服药后24小时，血清钠浓度约为峰值的60%,但尿液排泄速度未继续增加。服用托伐普坦60mg以上未见排水利尿作用增强和血清钠浓度的进一步升高。

　　(2)药动学口服给药的AUC与剂量呈正比，当剂量超过60mg时，血药浓度峰值的升高比例低于剂量增加比例。托伐普坦的绝对生物利用度尚不清楚，至少40%的服用量被吸收，服药后2～4小时血药浓度达峰值，饮食并不影响托伐普坦的生物利用度。托伐普坦的血浆蛋白结合率较高(99%),表观分布容积约为3L/kg。主要通过CYP3A4代谢，体内以药物原形和代谢产物的形式存在，代谢产物对人体血管加压素V₂受体的拮抗作用很微弱或几乎无作用，通过肾脏消除。口服后清除率约为4ml/(min·kg),且末期的消除半衰期约为12小时。托伐普坦每日1次服药的体内蓄积指数为1.3,且血药浓度谷值低于峰值的16%,其半衰期不足12小时。托伐普坦血药浓度峰值和平均血药浓度个体差异较大，变动系数为30%～60%。

(1)常见不良反应口渴或口干，尿频或多尿。

　　(2)其他反应无力、食欲缺乏、恶心、便秘、高血糖、发热、血钠升高、头晕等。

　　(3)严重反应(少见)心内附壁血栓、心室颤动，缺血性结肠炎，糖尿病酮症酸中毒，横纹肌溶解，脑血管意外，尿道出血，阴道出血，肺栓塞，呼吸衰竭，深静脉血栓，弥漫性血管内凝血、凝血酶原时间延长，粒细胞缺乏症。

(1)需快速升高血清钠浓度。

　　(2)对口渴不敏感或口渴不能正常反应的患者。

　　(3)低容量性低钠血症。

　　(4)与强效CYP3A4抑制药合用。

　　(5)无尿患者。

　　(6)对本品过敏者。

(1)过快纠正血清钠浓度会导致严重的神经系统后遗症。

　　(2)肝硬化患者的胃肠道出血。

　　(3)服用本品期间限制液体摄入会增加发生脱水和体液量减少的风险。

　　(4)不推荐与高渗盐水合并应用。

　　(5)部分排尿困难如前列腺肥大患者发生急性尿潴留的风险升高。

　　(6)糖尿病①血糖控制欠佳的患者可能出现假性低钠血症，在托伐普坦治疗之前和期间应排除这种情况；②托伐普坦可能引起高血糖，接受本品治疗的糖尿病患者应严格监测血糖。

　　(7)罕见的遗传性半乳糖不耐受、缺乏乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不宜服用。

(1)合并用药对托伐普坦的影响：①CYP3A4抑制药：强效CYP3A4抑制药如酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素、沙奎那韦、尼非那韦、利托那韦、奈法唑酮等合并应用可致托伐普坦剂量增加约5倍；中效CYP3A4抑制药如红霉素、氟康唑、阿瑞匹坦、地尔硫草、维拉帕米等也会增加本品剂量，应避免合用。②西柚汁：同时饮用西柚汁，托伐普坦剂量升高1.8倍。③P-糖蛋白抑制药：合用环孢素等P-糖蛋白抑制药应根据疗效减少托伐普坦用量。④利福平及其他CYP3A4诱导药：利福平为CYP3A4和P-糖蛋白的诱导药，合用后托伐普坦剂量降低85%,因此与利福平或其他诱导药如利福布汀、利福喷汀、巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、圣约翰草等合并使用时应增加托伐普坦剂量。

　　(2)托伐普坦对其他药物的影响：①地高辛：地高辛是P-糖蛋白底物，托伐普坦是P-糖蛋白抑制药，合用可导致地高辛剂量增高1.3倍。②洛伐他汀：托伐普坦可分别增加洛伐他汀和活性代谢产物洛伐他汀-β羟化物的剂量约1.4倍和1.3倍。

　　(3)药效学的相互作用：与呋塞米和氢氯噻嗪比较，服用托伐普坦24小时后排尿量增多、排尿速度加快。托伐普坦与呋塞米和氢氯噻嗪合并应用时，24小时排尿量、排尿速度与单独服用托伐普坦相同。

托伐普坦片：(1)15mg;(2)30mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5