Ruigelienai

Repaglinide

C₂₇H₃₆N₂O₄    452.59

　　本品为（S）-2-乙氧基-4-［2-［［甲基-1-［2-(哌啶基）苯基］丁基］氨基］-2-氧代乙基］苯甲酸。按干燥品计算，含C₂₇H₃₆N₂O₄ 不得少于99.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。

　　本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶；在0.1mol/L盐酸溶液中微溶。

　　比旋度取本品，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+7.6°至+9.2°。

　　吸收系数取本品，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在243nm的波长处测定吸光度，吸收系数（）为221～235。

用于2型糖尿病患者。胰岛B细胞尚有一定的分泌胰岛素功能，无急性并发症(糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症昏迷等),不合并妊娠，无严重肝、肾功能不全的2型糖尿病患者可以使用本品，严重肾功能减退者适当减少药量。本品可单独应用，也可与二甲双胍合用于单一药物治疗效果欠佳的患者。

本品应在主餐前服用，服药时间可掌握在餐前30分钟内或餐前即时服。剂量根据患者的血糖水平调节。推荐起始剂量为每餐前0.5mg,已使用过另一种口服降糖药者开始可用1mg,最大单次剂量为4mg。

(1)药效学    本品与胰岛B细胞膜处ATP依赖型钾离子通道上的36kDa蛋白特异性结合(磺酰脲类，如格列本脲与分子量为140kDa的SU受体蛋白结合),使钾通道关闭，胰岛B细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。本品促胰岛素分泌的作用较磺酰脲类为快，改善早时相的胰岛素分泌作用比较明显，因此降低餐后血糖的作用亦较快。

　　(2)药动学    本品空腹或进食时服用均吸收良好，30～60分钟后达血药峰值，血浆t_1/2约1小时。在肝脏内由CYP3A4酶系快速代谢为非活性代谢产物，大部分随胆汁清除，肝功能损害者血浆药物浓度升高。

(1)低血糖反应一般较轻微，给予糖类较易纠正。

　　(2)胃肠道反应偶发腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘，通常较轻微。

　　(3)过敏反应偶发皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。

　　(4)肝脏酶系统个别病例服用本品期间肝酶指标升高，但仅为轻度和暂时性。

(1)有明显肝肾功能损害者禁用。

　　(2)妊娠期妇女、哺乳期妇女、12岁以下儿童禁用。

　　(3)1型糖尿病患者。

(1)本品可致低血糖，与二甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。

　　(2)如合用本品及二甲双胍仍不能控制高血糖，则应改用胰岛素治疗。

　　(3)在发生应激反应时，如发热、外伤、感染或手术，可出现高血糖，应改用胰岛素治疗。

(1)下列药物可增强本品的降血糖作用，增加低血糖的危险性；单胺氧化酶抑制药、非选择性β肾上腺素受体拮抗药、血管紧张素转换酶抑制药、非甾体抗炎药、水杨酸盐、奥曲肽、酒精以及促进合成代谢的激素。β受体拮抗药可能掩盖低血糖症状，酒精可能加重或延长低血糖症状。

　　(2)下列药物可减弱本品的降血糖作用：口服避孕药、噻嗪类利尿药、肾上腺皮质激素、达那唑、甲状腺激素和拟交感神经药。与上述药物合用需要增加本品剂量

　　(3)本品不影响地高辛、茶碱和华法林稳定状态时的药代动力学特性，西咪替丁也不影响本品的药代动力学特性。

　　(4)本品主要由肝脏CYP3A4酶系代谢，故CYP3A4抑制药，如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、氟康唑、米比法地尔可升高本品血药浓度；而CYP3A4诱导药，如利福平或苯妥英钠可降低本品血药浓度。故上述两类药物不宜与本品合并使用。

瑞格列奈片：(1)0.5mg;(2)1mg;(3)2mg。

（1）取本品约50mg，置干燥试管中，加丙二酸30mg，醋酐0.5ml，置热水浴中加热数分钟，溶液显橙黄色至红棕色。

　　（2）取吸收系数项下的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在243nm与298nm的波长处有最大吸收，在229nm的波长处有最小吸收。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1068图）一致。

氯化物    取本品0.50g，加丙酮25ml使溶解，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0ml加丙酮25ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，加流动相B溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相B稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    取瑞格列奈适量，加流动相B溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，置90℃水浴加热24小时，放冷。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾4.0g，加水约900ml溶解后，用磷酸调节pH值至3.2，再加水至1000ml）为流动相A，以流动相A-乙腈（20：80）为流动相B，按下表程序进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为240nm；柱温为45℃；进样体积20μl。

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　　时间（分钟）	流动相A（%）	流动相B（%）
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　　0	                           55                            45
　　15	                           25	                           75
　　25	                           20	                           80
　　30	                            0	                           100
　　45	                            0	                           100
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　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，瑞格列奈峰保留时间约为22分钟，在相对瑞格列奈峰保留时间约为1.1处应出现杂质峰，该杂质峰与瑞格列奈峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。

　　左旋异构体照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品约10mg，置50ml量瓶中，加甲醇15ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取消旋瑞格列奈对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　色谱条件    用手性色谱柱（填料为α1-酸性糖蛋白，4.0mm╳100mm，5μm）；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾2.72g，加水800ml使溶解，用氢氧化钠试液调节pH值至7.0，加水稀释至1000ml，摇匀）为流动相A，乙腈为流动相B，按下表程序进行梯度洗脱；检测波长为240nm；进样体积20μl。

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　　时间（分钟）	流动相A（%）	流动相B（%）
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　　0	                                90	                10
　　5	                                75	                25
　　10	                                75	                25
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　　系统适用性    要求对照品溶液色谱图中，出峰顺序依次为瑞格列奈峰与左旋异构体峰，其分离度应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有左旋异构体峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加N，N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液。

　　对照品溶液    取二氯甲烷与正己烷适量，精密称定，加N，N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml含二氯甲烷与正己烷各为10μg的溶液。

　　色谱条件    用5%二苯基-95%二甲基硅氧烷共聚物为固定相的毛细管柱（0.53mm×30m）；进样口温度为150℃；检测器温度为240℃；柱温为40℃。

　　系统适用性    要求各成分峰之间的分离度均应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算。二氯甲烷与正己烷的残留量均应符合规定。

　　干燥失重    取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸20ml使溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于45.26mg的C₂₇H₃₆N₂O₄。

降血糖药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5