PulukayinQingmeisu

ProcaineBenzylpenicillin

本品为对氨基苯甲酸2-（二乙氨基）乙酯（6R）-6-（2-苯基乙酰氨基）青霉烷酸盐一水合物。按无水物计算，含普鲁卡因（C₁₃H₂₀N₂O₂）应为38.0%～43.0%，含青霉素（C₁₆H₁₈N₂O₄S）应为56.2%～59.6%，每1mg含青霉素应不少于1000单位。

本品为白色结晶性粉末；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效。

　　本品在甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在水中微溶。

　　比旋度取本品，精密称定，加水-丙酮（2∶3）溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+165°至+180°。

与青霉素相仿，但由于血药浓度较低，其应用限于对青霉素高度敏感的病原体所致中度感染，如A组溶血性链球菌所致扁桃体炎、猩红热、肺炎链球菌肺炎，青霉素敏感金黄色葡萄球菌所致皮肤及软组织感染(目前90%以上金黄色葡萄球菌可产生青霉素酶而使本品失活),以及奋森(Vincent)咽峡炎。普鲁卡因青霉素也可单独应用，治疗各期梅毒、钩端螺旋体病等。

临用前加入灭菌注射用水适量制成混悬液，肌内注射。

　　(1)常用量一次60万～120万U,一日1～2次。

　　(2)治疗梅毒一次80万U,一日1次。早期梅毒连用10～15日，晚期梅毒连用20日。

(1)药效学    本品为青霉素的普鲁卡因盐，深部肌内注射后，青霉素缓慢释放和吸收，抗菌作用和青霉素相仿。

　　(2)药动学    成人肌内注射30万U普鲁卡因青霉素后，t_max为2小时，C_max约为1.6mg/L,24小时后仍可测得少量。出生1周内新生儿按体重肌内注射5万U/kg后，2～12小时平均血药浓度为7.4～8.8mg/L,24小时为1.5mg/L。同样剂量给予出生1周以上的新生儿时，血药浓度则较低，4小时的血药浓度为5～6mg/L,24小时为0.4mg/L。60%～90%的给药量经肾排出。

（1）过敏反应 青霉素毒性虽低，但过敏反应较常见，在各种抗感染药物中居首位，严重的过敏反应——过敏性休克（I型变态反应）的发生率为0.004%～0.015%，若不及时抢救，病死率高。所以，此反应一旦发生，必须就地抢救，立即给患者肌注0.1%肾上腺素 0.5～1 ml，必要时以5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后做静脉注射，临床表现无改善者，半小时后重复一次。心搏停止者，肾上腺素可做心内注射，同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量;血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。抗组胺药亦可考虑采用，以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予以氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者应及时做气管切开。青霉素酶应用意义不大，因为此酶虽可破坏青霉素，但对已形成的抗原-抗体复合物无作用，而且其本身也可产生过敏反应。

　　血清病样反应（Ⅲ型变态反应）亦较常见，发生率为1%～7%。其他过敏反应尚有溶血性贫血（Ⅱ型变态反应）、药物性皮疹（简称∶药物疹）、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等。

　　（2）毒性反应 少见，青霉素肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万U或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应（青霉素脑病）。此反应多见于婴儿、老年人和肾功能减退患者。青霉素偶可致精神病发作，应用普鲁卡因青霉素后个别患者可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率增快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机制不明。

　　（3）电解质紊乱 青霉素钾100万U（0.625g）含钾离子1.5mmol（0.066g），如静脉给予大量青霉素钾时，则可发生高钾血症或钾中毒反应。青霉素钠 100万U（0.6g）含钠离子1.7 mmol（0.039g），大剂量给药后，尤其对于肾功能减退或心功能不全患者可造成高钠血症.。每日给予患者1亿U青霉素钠后，少数患者出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。

　　（4）赫氏反应和治疗矛盾 用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或其他感染时可有症状加剧现象，称为赫氏反应，系大量病原体被杀灭引起的全身性反应。治疗矛盾见于梅毒患者，系由于治疗后梅毒病灶消失过快，但组织修复较慢，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。

　　（5）二重感染 青霉素治疗期间可出现耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白色念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。

（1）为了防止严重过敏反应的发生，用青霉素类前必须详细询问既往病史，包括用药史，是否有青霉素类、头孢菌素类或其他 β-内酰胺类抗生素过敏史，或过敏性疾病史，有无易为患者所忽略的过敏反应症状，如胸闷、瘙痒、面部发麻、发热等，以及有无个人或家属变态反应性疾病史等。

　　（2）用药前必须先做青霉素皮肤敏感试验，阳性反应者禁用 必须应用青霉素类者需慎重为患者脱敏。但皮试阴性者不能排除出现过敏反应的可能。

　　（3）交叉过敏反应 患者对一种青霉素类过敏者可能对其他青霉素类亦过敏，也可能对青霉胺或头孢菌素类过敏。

　　（4）青霉素类可经乳汁排出少量，哺乳期妇女应用青霉素虽尚无发生严重问题的报道，但哺乳期妇女应用仍需权衡利弊，因为哺乳期妇女应用青霉素后可使婴儿致敏和引起腹泻、皮疹、念珠菌属感染等。

　　（5）对诊断的干扰 ①应用青霉素期间，以硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳性反应，用葡萄糖酶法者则不受影响;②大剂量青霉素钾和青霉素钠做注射给药可分别出现高钾血症和高钠血症;③多数青霉素类的应用可使血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。

　　（6）下列情况应慎用本品∶①患者有哮喘、湿疹、枯草热、尊麻疹等过敏性疾病史者;②老年人和肾功能严重损害时需调整剂量并慎用。

　　（7）应用大剂量青霉素时应定期检测血清钾或钠。

　　（8）青霉素过量的处理 以对症治疗和支持疗法为主，血液透析可加速药物排泄。

　　（9）青霉素钾或钠与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌，因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏青霉素的活性。青霉素也可被氧化剂、还原剂或羟基化合物灭活。

　　（10）青霉素静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪（prochlorporazine）、异丙嗪、维生素 B族、维生素C等后将出现浑浊。故本品不宜与其他药物同瓶滴注。

　　（11）本品与氨基糖苷类抗生素混合后，两者的抗菌活性明显减弱，因此两药不能置于同一容器内给药。

（12）对普鲁卡因或其他卡因类局麻药过敏者也可能对普鲁卡因青霉素过敏。用药前必须先做青霉素及普鲁卡因皮肤敏感试验。普鲁卡因皮肤敏感试验方法为：皮内注射1%～2%普鲁卡因溶液0.1ml,局部出现红疹、发热或肿块者为对普鲁卡因过敏，即不宜应用本品。两者中任何一种药敏试验阳性者均不可应用本品。本品不能注入血管，否则可能发生缺血反应。偶有报道因意外注入血管，尤其是在应用大剂量之后而发生一过性的严重焦虑和激动、精神错乱、视听幻觉、癫痫发作、心动过速、高血压、发绀、濒死感等。

注射用普鲁卡因青霉素：(1)40万U(含普鲁卡因青霉素30万U和青霉素钠或钾10万U);(2)80万U(含普鲁卡因青霉素60万U和青霉素钠或钾20万U)。

　　注：每1mg的普鲁卡因青霉素相当于1011U青霉素。

（1）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　溶剂丙酮-水（2∶3）。

　　供试品溶液取本品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含5mg的溶液。

　　对照品溶液（1）取盐酸普鲁卡因对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含2mg的溶液。

　　对照品溶液（2）取青霉素对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含3mg的溶液。

　　色谱条件采用硅胶G薄层板，以丙酮-15.4%醋酸铵溶液（2∶3）（用浓氨溶液或冰醋酸调节pH值至7）为展开剂。

　　测定法吸取供试品溶液、对照品溶液（1）与对照品溶液（2）各5μl，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，置碘蒸气中显色。

　　结果判定供试品溶液所显两主斑点的位置和颜色应分别与相应对照品的主斑点的位置和颜色相同。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两个主峰的保留时间应与对照品溶液两个主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集511图）一致。

　　以上（1）、（2）两项可选做一项。

酸碱度    取本品，加水制成每1ml中约含60mg的悬浮液，依法测定（通则0631），pH值应为5.0～7.5。

　　甲醇溶液的澄清度与颜色    取本品5份，各0.30g，分别加甲醇5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液    取本品70mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对氨基苯甲酸贮备液    取对氨基苯甲酸对照品16.80mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液    分别精密量取供试品溶液1ml与对氨基苯甲酸贮备液2ml，置同一100ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    取青霉素、盐酸普鲁卡因和青霉素系统适用性对照品各适量，加对氨基苯甲酸贮备液溶解并稀释制成每1ml中分别含0.50mg、0.15mg和0.80mg的混合溶液。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲液（取磷酸二氢钾14g和40%氢氧化四丁基铵溶液6.5g，溶解于约700ml水中，用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至7.0，用水稀释至1000ml，混匀）-水-乙腈（52∶28∶20）为流动相A；以上述缓冲液（pH7.0）-水-乙腈（52∶18∶30）为流动相B，先以流动相A等度洗脱，待普鲁卡因洗脱完毕后立即按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为225nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，青霉素应在25分钟内洗脱，除青霉素、普鲁卡因和对氨基苯甲酸外，应检出一个较大的青霉素主要杂质，出峰顺序为对氨基苯甲酸、普鲁卡因、青霉素主要杂质、青霉素。对氨基苯甲酸峰与相邻杂质峰、普鲁卡因峰与青霉素主杂质峰、青霉素峰与相邻杂质峰间的分离度均应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，对氨基苯甲酸峰面积不得大于对照溶液的对氨基苯甲酸峰面积的0.5倍（0.024%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的青霉素峰面积（1.0%）。

　　青霉素聚合物照分子排阻色谱法（通则0514）测定。临用新制。

　　供试品溶液    取本品约0.3g，精密称定，置10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺2ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液    取青霉素对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液（1）取蓝色葡聚糖2000适量，加水溶解并制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液（2）取普鲁卡因青霉素约0.3g，置10ml量瓶中，先加入N,N-二甲基甲酰胺约2ml使完全溶解，再用0.1mol/L蓝色葡聚糖2000溶液稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件用葡聚糖凝胶G-10（40～120μm）为填充剂；玻璃柱内径1.0～1.4cm，柱长30～40cm；流动相A为pH7.0的0.03mol/L磷酸盐缓冲液[0.03mol/L磷酸氢二钠溶液-0.03mol/L磷酸二氢钠溶液（61:39）]，流动相B为水；流速为每分钟1.5ml；检测波长为254nm；进样体积100～200μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液（1）分别在以流动相A与流动相B为流动相记录的色谱图中，按蓝色葡聚糖2000峰计算，理论板数均不低于400，拖尾因子均应小于2.0，蓝色葡聚糖2000峰的保留时间比值应在0.93-1.07之间。系统适用性溶液（2）在以流动相A为流动相记录的色谱图中，高聚体的峰高与单体和高聚体之间的谷高比应大于2.0。对照溶液色谱图中主峰与供试品溶液色谱图中聚合物峰，与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。以流动相B为流动相，精密量取对照溶液连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。

　　测定法以流动相A为流动相，精密量取供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；以流动相B为流动相，精密量取对照溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度按外标法以青霉素峰面积计算，青霉素聚合物的量不得过青霉素的0.20%。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　内标溶液称取丙醇适量，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml中约含3mg的溶液。

　　供试品溶液    取本品约1.0g，精密称定，置顶空瓶中，分别精密加入内标溶液1.0ml、N,N-二甲基甲酰胺4.0ml，密封，摇匀。

　　对照品溶液    取乙酸乙酯和正丁醇适量，精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中约含乙酸乙酯和正丁醇各0.625mg的溶液。精密量取4.0ml，置顶空瓶中，再精密加入内标溶液1.0ml置同一顶空瓶中，密封。

　　色谱条件    以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为90℃，维持14分钟，继以每分钟20℃的速率升至180℃，维持5分钟；进样口温度为210℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为70℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性    要求对照品溶液色谱图中，按丙醇、乙酸乙酯和正丁醇顺序依次出峰，各色谱峰间的分离度应符合要求。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    按内标法以峰面积比值计算，乙酸乙酯与正丁醇的残留量均应符合规定。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分应为2.8%～4.0%。

　　抽针试验    取本品1.5g，加水5ml制成混悬液，用装有4号针头的注射器抽取，应能顺利通过，不得阻塞。

　　细菌内毒素    取本品，依法检查（通则1143），每1000青霉素单位中含内毒素的量应小于0.10EU。（供注射用）

　　无菌    取本品，用适宜溶剂使分散均匀，加青霉素酶灭活后，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品约70mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相约30ml，超声使溶解后，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取青霉素对照品与盐酸普鲁卡因对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中分别约含青霉素0.8mg与普鲁卡因0.54mg的溶液。

　　系统适用性溶液    取青霉素V对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含青霉素V2.4mg的溶液，将此溶液与对照品溶液以1：3体积比混合。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲液（取磷酸二氢钾14g和40%氢氧化四丁基铵溶液6.5g溶解于约700ml水中，用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至7.0，用水稀释至1000ml，混匀）-水-乙腈（52∶23∶25）（用1mol/L氢氧化钾溶液或10%稀磷酸溶液调节pH值至7.5±0.05）为流动相；检测波长为235nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求    系统适用性溶液色谱图中，青霉素峰与青霉素V峰间的分离度应大于2.0。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算供试品中C₁₃H₂₀N₂O₂和C₁₆H₁₈N₂O₄S的含量。每1mg的C₁₆H₁₈N₂O₄S相当于1780青霉素单位。

β-内酰胺类抗生素，青霉素类。

严封，在干燥处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5