Toubaoliumi

Cefathiamidine

本品为（6R，7R）-3-［（乙酰氧基）甲基］-7-［α-（N，N-二异丙基脒硫基）乙酰氨基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。按无水物计算，含C₁₉H₂₈N₄O₆S₂不得少于97.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，有引湿性。

　　本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮或乙醚中不溶。

　　比旋度取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+135°至+145°。

主要用于治疗敏感病原菌所致下列感染：①咽炎、扁桃体炎、肺炎、肺脓肿等呼吸道感染；②腹腔内感染，如肝胆系统感染、腹膜炎等，宜与甲硝唑等抗厌氧菌药联合应用；③泌尿与生殖系统感染；④皮肤及软组织感染；⑤血流感染等。

(1)成人每日2～4g,重症患者剂量可增加至每日6～8g

　　(2)儿童每日25～50mg/kg,均分3～4次肌内注射或静脉给药。

(1)药效学本品为广谱抗生素。对革兰阳性菌具有良好抗菌作用，对少数肠杆菌科细菌亦具有抗菌活性。本品对肺炎链球菌、化脓性链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和卡他莫拉菌具有较强抗菌作用。本品特点为体外对肠球菌属有较好作用，MIC₉₀为2mg/L(0.8～12.5mg/L)。对其他需氧革兰阳性球菌、需氧革兰阴性球菌及流感嗜血杆菌也具有抗菌活性，对多数伤寒沙门菌、福氏志贺菌有一定抗菌活性，其余革兰阴性杆菌对本品大多耐药。

　　(2)药动学本品口服后不吸收。静脉滴注500mg和1000mg后C_max分别为38.8mg/L和68.9mg/L。肌内注射500mg和1000mg后tmax为1小时，Cmax分别为26.2mg/L和35.1mg/L。肌内注射的生物利用度为90.3%。本品在胆汁、肝、肾中浓度较高，难以透过血-脑屏障。血浆蛋白结合率为23%。本品在体内不被代谢，主要以原形经肾排出，12小时内经尿液排出给药量的90%。肌内注射和静脉滴注后的t_1/2分别为1.2小时和29分钟。血液透析可排除给药量的20%～30%。

(1)可见皮疹、发热等过敏反应，偶见过敏性休克症状。

　　(2)偶致肝、肾功能异常。

　　(3)长期用药时可致菌群失调，发生二重感染。

　　(4)本品肌内注射或静脉给药时可致注射局部红肿、疼痛、硬结，严重者可发生血栓性静脉炎。

对本品及其他头孢菌素类过敏者禁用。有青霉素过敏性休克史者避免应用本品。

　   （1）交叉过敏反应 患者对一种头孢菌素或头霉素（cephamycin）过敏者，对其他头孢菌素或头霉素也可能过敏;患者对青霉素类、青霉素衍生物或青霉胺过敏者，也可能对头孢菌素或头霉素过敏。青霉素过敏患者应用头孢菌素时过敏反应发生率为5%～7%。因此，对青霉素过敏患者应用本品需谨慎，须根据患者情况以充分权衡利弊后再决定是否应用。有青霉素过敏性休克或即刻过敏反应者，不宜再选用头孢菌素类。

　　（2）头孢噻吩可经乳汁排出，应用时宜暂停授乳。

　　（3）对诊断的干扰 应用头孢噻吩和其他头孢菌素的患者抗人球蛋白（Coombs）试验可出现阳性;妊娠期妇女产前应用这类药物，此阳性反应也可出现于新生儿。当应用本品的患者尿中头孢噻吩含量超过 10mg/ml时，以磺基水杨酸进行尿蛋白测定可出现假阳性反应，以硫酸铜法测定尿糖可呈假阳性反应。血清氨基转移酶、碱性磷酸酶和血尿素氮在应用头孢噻吩过程中皆可升高。如采用Jaffe 反应进行血清和尿肌酐值测定时可有假性增高。

　　（4）有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性结肠炎或抗生素相关性肠炎史（头孢菌素类很少产生假膜性肠炎）者和肾功能减退者应慎用头孢噻吩。

　　（5）头孢噻吩与庆大霉素或其他肾毒性抗生素合用有增加肾损害的危险性;对肾功能减退患者应在减少剂量情况下谨慎使用;因本品部分在肝脏代谢，因此肝功能损害患者也应慎用。

　　（6）美国FDA妊娠用药安全分级为注射给药 B。

(1)丙磺舒可延缓本品经肾脏排泄，导致血药浓度增高。

　　(2)本品与氨基糖苷类、呋塞米等袢利尿药合用可引起肾毒性。

　　(3)本品与氨基糖苷类药属配伍禁忌，二者不能同瓶滴注。

　　(4)药液宜现配现用，配制后不宜久放。

注射用头孢硫脒：(1)0.5g;(2)0.1g;(3)2.0g。

（1）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含20mg的溶液。

　　对照品溶液取头孢硫脒对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含20mg的溶液。

　　系统适用性溶液取对照品溶液和供试品溶液等量混合。

　　色谱条件采用硅胶G薄层板［取硅胶G2.5g，加含1%羧甲基纤维素钠的磷酸盐缓冲液（pH5.8）适量，调浆制板，经105℃活化1小时，放入干燥器中备用］，以新鲜制备的甲醇-异丙醇-磷酸盐缓冲液（pH5.8）（7:2:1）滤过后为展开剂。

　　测定法吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，100℃加热30分钟，置碘蒸气中显色。

　　系统适用性要求系统适用性溶液应显单一斑点。

　　结果判定供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液主斑点的位置和颜色相同。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集924图）一致。

　　以上（1）、（2）两项可选做一项。

结晶性    取本品少许，依法检查（通则0981），应符合规定。

　　酸度    取本品，加水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为4.0～6.0。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品5份，分别加水制成每1ml中含0.1g的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色6号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每lml中约含0.5mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液。

　　杂质C对照品溶液取杂质C对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取头孢硫脒对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含0.5mg的溶液，在90℃水浴中加热30分钟，放冷。

　　灵敏度溶液    精密量取对照溶液适量，用流动相定量稀释制成每lml中约含0.5μg的溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Kromasil100-5C18，4.6mmX250mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以磷酸盐缓冲液（取无水磷酸氢二钠2.76g，枸橼酸1.29g，加水溶解并稀释成1000ml）-乙腈（86:14）为流动相；检测波长为254nm；进样体积10μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，杂质D峰（相对保留时间约为0.9）与头孢硫脒峰之间的分离度应符合要求。灵敏度溶液色谱图中，主成分色谱峰峰高的信噪比应大于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质C对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质C峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%），小于灵敏度溶液主峰面积0.5倍的峰忽略不计。 

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液    取本品0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加水2ml使溶解，密封。

　　对照品溶液    取甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷各适量，精密称定，加水定量稀释制成每1ml中含甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、丙酮0.5mg、二氯甲烷0.06mg的混合溶液，精密量取2ml置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，待二氯甲烷洗脱后，以每分钟30℃的速率升温至150℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性    要求对照品溶液色谱图中，各峰间的分离度均应符合要求。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算，甲醇、乙醇、丙酮与二氯甲烷的残留量均应符合规定。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过1.5%。

　　可见异物    取本品5份，每份各2.0g，加微粒检查用水溶解，依法检查（通则0904），应符合规定。（供无菌分装用）

　　不溶性微粒    取本品，加微粒检查用水制成每lml中含80mg的溶液，依法检查（通则0903），每1g样品中含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。（供无菌分装用）

　　细菌内毒素    取本品，依法检查（通则1143），每1mg头孢硫脒中含内毒素的量应小于0.075EU。（供注射用）

　　无菌    取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　对照品溶液取头孢硫脒对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液见有关物质项下。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取无水磷酸氢二钠2.76g、枸橼酸1.29g，加水溶解并稀释成1000ml）-乙腈（80:20）为流动相；检测波长为254nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，头孢硫脒峰与杂质D峰（相对保留时间约为1.3）之间的分离度应大于2.0。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

β-内酰胺类抗生素，头孢菌素类。

密封，在冷暗干燥处保存。

杂质C

　　C₁₂H₁₃N₂O₆SBr    391.97

　　3-［（乙酰氧基）甲基］-7-溴乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸

　　杂质D

　　2-氧代-[[(5aR，6R)-1，4，5a，6-四氢-1，7-二氧代-3H，7H-氮杂环丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基]氨基］乙基-N，N'-二异丙基硫脲

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5