Toubaopaitong

Cefoperazone

C₂₅H₂₇N₉O₈S₂    645.68

　　本品为（6R，7R）-3-［［（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫］甲基］-7-［（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-对羟基苯基-乙酰氨基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸。按无水物计算，含头孢哌酮（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂）不得少于95.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；有引湿性。

　　本品在丙酮或二甲基亚砜中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙酸乙酯中极微溶解。

　　比旋度取本品，精密称定，加磷酸盐缓冲液（取1mol/L磷酸二氢钾溶液，用10mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至6.0）-乙腈（90：10）溶解并定量稀释制成每1ml中约含30mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-30°至-38°。

主要用于治疗由铜绿假单胞菌和大肠埃希菌等敏感肠杆菌科细菌所致下列感染：①由铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肠杆菌属细菌所致下呼吸道感染及肺炎；②由大肠埃希菌、铜绿假单胞菌所致腹膜炎、肝胆系统感染和其他腹腔内感染；③由铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、其他克雷伯菌属、变形杆菌属(吲哚阳性及阴性)、梭杆菌属和厌氧革兰阳性球菌所致血流感染；④由铜绿假单胞菌和大肠埃希菌等敏感肠杆菌科细菌所致皮肤、软组织感染；⑤由淋病奈瑟菌、链球菌属、大肠埃希菌、梭菌属、拟杆菌属和厌氧革兰阳性球菌所致盆腔炎、子宫内膜炎和其他女性生殖道疾病；⑥由铜绿假单胞菌和大肠埃希菌等敏感肠杆菌科细菌所致尿路感染。治疗腹腔感染和盆腔感染时需与甲硝唑等抗厌氧菌药合用。

(1)成人轻、中度感染，一次1～2g,每12小时1次；重度感染，一次2～3g,每8小时1次。接受血液透析时，透析后应补给一次剂量。一日剂量一般不超过9g;但在免疫缺陷患者有严重感染时，剂量可加至一日12g。

　　(2)儿童一日100～150mg/kg,分2～4次给药。

　　【儿科用法与用量】肌内注射或静脉滴注一日100～150mg/kg,分2～4次。

　　【儿科注意事项】(1)本品为第三代头孢菌素，主要治疗铜绿假单胞菌及革兰阴性菌。

(1)药效学    本品的抗菌谱与头孢噻肟相仿，其抗菌活性除铜绿假单胞菌外，多较头孢噻肟为差，但血药浓度仍可超过最低抑菌浓度。头孢哌酮对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的抗菌活性与头孢噻肟相仿。本品对表皮葡萄球菌的抗菌活性差异大。本品对化脓性链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌和肺炎链球菌均有抗菌活性。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属对本品耐药。

　　本品在相对较低浓度时对绝大部分肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属均具有抗菌活性，对β-内酰胺酶阳性及阴性的流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌的MIC≤0.25mg/L。本品对普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌、普罗威登菌属、沙雷菌属和肠杆菌属的抗菌活性较差，MIC₉₀为4～64mg/L。对铜绿假单胞菌的活性较头孢

　　他啶为差，MIC为8mg/L,部分庆大霉素耐药菌株亦可对本品敏感。鼠伤寒沙门菌和不动杆菌属对本品耐药。脆弱拟杆菌对本品耐药，本品对产黑色素拟杆菌和其他拟杆菌、梭杆菌属、消化链球菌和消化球菌均具有抗菌活性。

　　头孢哌酮对多数广谱β-内酰胺酶的稳定性较差，可不同程度地被质粒和染色体所介导的β-内酰胺酶水解灭活。

　　(2)药动学    健康成人肌内注射后，t_max为1～2小时，肌注1g的Cmax为65mg/L,12小时后血药浓度尚有3.3mg/L;静脉注射(用葡萄糖氯化钠注射液40ml稀释后于10分钟内注射完)和静脉滴注(以葡萄糖氯化钠注射液250ml稀释后于1小时内滴注完)本品1g,给药结束时即刻血药峰浓度分别为178.2mg/L和106.0mg/L,12小时后尚有1.2mg/L和1.5mg/L。

　　头孢哌酮对血-脑屏障的渗透性较差，脑膜无炎症患者的脑脊液中不能测到药物，化脓性脑膜炎患者静脉注射2g后的脑脊液内药物浓度为0.95～7.2mg/L,为血药浓度的1%～4%,但也有脑脊液未能测出药物的报道。以头孢哌酮100mg/kg的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童，20分钟静脉滴注结束后，1.5～2.5小时的脑脊液药物浓度为1.4～19.2mg/L。脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白质含量增高而上升，与脑脊液中细胞数无关。

　　本品可通过胎盘屏障，乳汁中药物浓度低。足月产妇静脉注射本品1g,2小时后母体血、胎儿脐带血和羊水中的药物浓度分别为52.1mg/L、10.4mg/L和0.9mg/L,胎盘及脐带组织中的药物浓度分别为5.5mg/kg和1.2mg/kg。

　　静脉注射或静脉滴注头孢哌酮2g后，0.5小时、1小时、3小时的胆汁内药物浓度分别为65mg/L、1940mg/L和6000mg/L。胆汁与血清中药物浓度之比为(8～12):1。胆汁中药物浓度与胆道是否梗阻和胆囊浓缩功能有关，在梗阻性黄疸患者的胆汁中测不出本品，胆囊浓缩功能差者的胆汁中药物浓度也低。静脉注射本品2g,在痰液、前列腺和骨组织中的浓度分别为1.6～8.2mg/L、22mg/kg和40mg/kg。每日静脉注射2g,腹腔渗出液中药物浓度在给药第1、2、3天分别为2.7mg/L、38mg/L和64mg/L。肌内注射1g后子宫内膜的药物浓度为35mg/kg,肌内注射2g后输卵管的药物浓度为84mg/kg。肌内注射0.5～1g后90分钟，扁桃体和上颌窦黏膜的药物浓度为4～8mg/kg。中耳炎患者静脉滴注2g后，中耳溢液中药物浓度为3mg/L。本品的血浆蛋白结合率高，为70%～93.5%。

　　头孢哌酮的t_1/2为1.99～2.45小时，分布容积为11.4～13.6L/kg。肾功能严重减退时(肌酐清除率<7ml/min)或肾功能减退伴肝功能减退时，t1/2将延长；进行血液透析时，其t1/2为1.7小时，与正常者相近。

　　病毒性肝炎、酒精性脂肪肝或肝硬化以及胆道梗阻患者中本品的tua将延长。肝硬化患者t1/2为4.5(2.3～9.9)小时。出生体重低的新生儿t₁n为6～10小时，1个月时其t1/2减少至4～6小时，2个月～11岁儿童的t1/2为2.2小时。

　　本品在体内几乎不被代谢。健康成年人肌内、静脉注射和静脉滴注本品1g后12小时尿中排出率分别为给药量的19.9%～26.5%和24.7%,以各种不同注射途径及不同剂量给药后尿中药物回收率均为20%～30%。尿中药物浓度甚高，为500～1500mg/L。本品主要经胆管排泄，胆汁中药物浓度高，回收量在给药量的40%以上。新生儿尿中药物排泄量较高，婴幼儿尿中药物回收率可达给药量的50%,尿中药物排泄量将随年龄增长而减少。严重肝功能损害或有胆道梗阻者，尿中排泄量可达90%。丙磺舒对头孢哌酮的血药浓度和肾排泄量影响不显著,所以本品的肾排泄主要通过肾小球滤过。血液透析和腹膜透析清除体内头孢哌酮的效果不显著,但前者能清除一定量的本品。

不良反应以皮疹、注射部位疼痛、静脉炎较为多见。少数患者尚可发生腹泻、腹痛、嗜酸性粒细胞增多、轻度中性粒细胞减少以及暂时性血清氨基转移酶、碱性磷酸酶、尿素氮或肌酐升高。血小板减少、凝血酶原时间延长、凝血酶原活力降低等可见于个别病例，偶有胃肠道出血、维生素K缺乏。菌群失调可在少数患者出现。应用本品期间饮酒或接受含乙醇药物者可出现“双硫仑样反应”。

对本品及其他头孢菌素类过敏者禁用。

(1)乳汁中头孢哌酮的含量虽少，哺乳期妇女应用本品时宜停止授乳。

　　(2)头孢哌酮治疗婴儿感染可获得较好疗效，但对早产儿和新生儿的研究尚少；因此本品在新生儿和早产儿应用时，须充分权衡利弊后再决定是否用药。

　　(3)对诊断的干扰用硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳性反应，直接Coombs试验呈阳性反应；产妇临产前应用头孢菌素类或头霉素类者，新生儿进行此项试验亦可为阳性。偶有血清碱性磷酸酶、ALT、AST、血清肌酐和尿素氮增高。

　　(4)头孢哌酮主要通过胆汁排泄。在肝病和(或)胆道梗阻患者，半衰期延长(病情严重者延长2～4倍),尿中头孢哌酮排泄量增多；肝病、胆道梗阻严重或同时有肾功能减退者，胆汁中仍可获得有效治疗浓度。给药剂量需予以适当调整，且应进行血药浓度监测；如不能进行血药浓度监测时，每日给药剂量不应超过2g。

　　(5)维生素K缺乏的危险因素有营养状况差、吸收不良、酗酒、长期高营养治疗等。部分患者用本品治疗可引起维生素K缺乏和低凝血酶原血症。用药期间应进行出血时间、凝血酶原时间和部分凝血酶原时间监测。同时应用维生素K,可防止出血症状。

　　(6)长期应用头孢哌酮可导致耐药菌的大量繁殖，引起二重感染。

　　(7)交叉过敏反应对一种头孢菌素过敏者，对其他头孢菌素也可能过敏。对青霉素过敏患者也应慎用。

　　(8)下列情况应进行血药浓度监测：有肝功能损害和(或)胆道梗阻而每日剂量超过4g者，有肾功能损害并接受较大剂量和肝、肾功能同时损害而每日剂量超过1～2g者。

　　(9)同时应用头孢哌酮和氨基糖苷类抗生素者应进行肾功能监测。

　　(10)美国FDA妊娠期用药安全性分级为注射给药B级。

(1)头孢哌酮与氨基糖苷类抗生素(庆大霉素和妥布霉素)联合应用时对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的某些敏感菌株有协同作用。

　　(2)头孢哌酮与能产生低凝血酶原血症、血小板减少症或胃肠道溃疡出血的药物同时应用时，要考虑到这些药物对凝血功能的影响并可导致出血危险性增加。抗凝药如肝素、香豆素类或茚满二酮衍生物及溶栓药与具有甲硫四氮唑侧链的头孢哌酮合用时可干扰维生素K代谢，导致低凝血酶原血症。非甾体抗炎药特别是阿司匹林、二氟尼柳(diflunisal)或其他水杨酸制剂以及血小板聚集抑制药、磺吡酮等与头孢哌酮合用时可由于对血小板的累加抑制作用而增加出血的危险性。

　　(3)头孢哌酮含有甲硫四氮唑侧链，用药期间饮酒或饮用含乙醇饮料或静脉注射含乙醇药物，将抑制乙醛脱氢酶的活性，使血中乙醛积聚，出现“双硫仑样反应”。患者出现面部潮红，诉头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、心慌、气急、心率加速、血压降低以及嗜睡、幻觉等。症状出现于饮酒后15～30分钟或静脉输注含乙醇的溶液时，数小时后自行消失。在应用头孢哌酮期间直至用药后5日内饮酒皆可出现此反应。因此在用药期间和停药后5日内，患者不能饮酒或含乙醇饮料以及口服或静脉输注含乙醇药物。

　　(4)头孢哌酮与下列药物注射剂有配伍禁忌：阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素B、多西环素；甲氯芬酯、阿马林、苯海拉明钙和门冬氨酸钾镁与本品混合后立即产生沉淀。盐酸羟嗪、普鲁卡因胺、氨茶碱、丙氯拉嗪、细胞色素C、喷他佐辛、抑肽酶等与本品混合后，6小时内外观发生变化。头孢哌酮的水溶液与胶体制剂配合将产生沉淀：与碱性制剂配合因发生水解而使效价降低，因此本品不能与上述药物同瓶滴注。

注射用头孢哌酮钠(按头孢哌酮计):(1)0.5g;(2)1.0g;(3)1.5g;(4)2g;(5)3g。

（1）取本品约10mg，加水2ml与盐酸羟胺溶液［取34.8%盐酸羟胺溶液1份，醋酸钠-氢氧化钠溶液（取醋酸钠10.3g与氢氧化钠86.5g，加水溶解使成1000ml）1份，乙醇4份，混匀］3ml，振摇溶解后，放置5分钟，加酸性硫酸铁铵试液1ml，摇匀，显红棕色。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

酸度    取本品，加水制成每1ml中含10mg的混悬液，依法测定（通则0631），pH值应为2.0～4.0。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过6.0%。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　磷酸盐缓冲液    取0.2mol/L磷酸二氢钠溶液39.0ml与0.2mol/L磷酸氢二钠溶液61.0ml，混匀，用磷酸调节pH值至7.0。

　　供试品溶液    取本品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，先加磷酸盐缓冲液适量助溶后，再用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取头孢哌酮对照品适量，精密称定，先加磷酸盐缓冲液适量助溶后，再用流动相定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　系统适用性溶液    取头孢哌酮对照品、杂质A对照品（先以乙腈溶解）及头孢哌酮S异构体对照品适量，加少量磷酸盐缓冲液溶解，再用流动相稀释制成每1ml中各含0.2mg的混合溶液。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺醋酸溶液（取三乙胺14ml与冰醋酸5.7ml，加水稀释至100ml，摇匀）-乙腈-水（1.2：120：880），并用冰醋酸调节pH值至3.0±0.2为流动相；检测波长为254nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，按杂质A、头孢哌酮和头孢哌酮S异构体的顺序出峰，各峰间的分离度均应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

β-内酰胺类抗生素，头孢菌素类。

密封，冷处保存。

（5aR，6R）-6-［［（2R）-2-［［（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基）甲酰基］氨基］-2-（4-羟基苯基）乙酰基］氨基］-5a，6-二氢-3H，7H-氮杂环丁二烯并［2，1-b］呋喃并［3，4-d］［1，3］噻嗪-1，7（4H）-二酮

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5