ZhusheyongToubaopaitongnaShubatanna

CefoperazoneSodiumandSulbactamSodiumforInjection

本品为头孢哌酮钠与舒巴坦钠［头孢哌酮（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂）和舒巴坦（C₈H₁₁NO₅S）标示量之比为1∶1或2:1］均匀混合的无菌粉末。按无水物计算，每1mg中含头孢哌酮（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂）和舒巴坦（C₈H₁₁NO₅S）分别不得少于435μg和445μg（配比为1∶1）或分别不得少于588μg和294μg（配比为2∶1）；按平均装量计算，含头孢哌酮（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂）与舒巴坦（C₈H₁₁NO₅S）均应为标示量的90.0%～110.0%。

本品为白色或类白色的粉末。

适用于对头孢哌酮耐药但对本品敏感的大肠埃希菌、柠檬酸杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、摩氏摩根菌、普罗威登菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、葡萄球菌属和拟杆菌属所致下列感染：①支气管扩张症合并细菌感染、肺炎、肺脓肿、脓胸等下呼吸道感染；②肾盂肾炎及复杂性尿路感染；③胆囊炎、胆管炎、肝脓肿和腹膜炎(包括盆腔腹膜炎、直肠子宫陷凹脓肿)等腹腔感染；④血流感染、感染性心内膜炎；⑤烧伤、创伤或外科切口感染等皮肤及软组织感染；⑥骨、关节感染；⑦盆腔炎、子宫内膜炎等生殖道感染。

(1)成人常用剂量为每日2～4g(头孢哌酮舒巴坦1:1制剂),每12小时静脉滴注或静脉注射1次。严重感染或难治性感染，剂量可增至每日8g(1:1制剂),分次静脉滴注；采用1:1制剂者如病情需要可另增加头孢哌酮4g,分2次与本品同时静脉滴注。舒巴坦最大剂量为每日4g。

　　(2)儿童常用剂量为每日40～80mg/kg(1:1制剂),每6～12小时注射1次。严重感染或难治性感染，剂量可增至每日160mg/kg(1:1制剂),分2～4次给药。舒巴坦的每日最大剂量不超过80mg/kg。

　　(3)肾功能减退患者肌酐清除率<30ml/min者应调整剂量：血肌酐清除率为15～30ml/min的患者，每次接受舒巴坦的最大剂量为1g,每12小时静滴1次；血肌酐清除率<15ml/min的患者，每次接受舒巴坦的最大剂量为0.5g,每12小时静滴1次。严重感染患者，必要时可另外增加头孢哌酮静脉滴注。血液透析患者应在透析结束后给药。

　　【儿科用法与用量】肌内注射或静脉给药一日40～80mg/kg,每6～12小时注射1次；严重感染或难治性感染，增加到一日160mg/kg,每日给药2～4次。

　　【儿科注意事项】(1)对头孢哌酮敏感的细菌均具有抗菌活性。舒巴坦对多种重要的β内酰胺酶具有不可逆性抑制作用。

　　(2)对革兰阳性、阴性及厌氧菌都有较好疗效。

　　(3)头孢哌酮主要经胆汁排泄，合并肝功能障碍和肾功能损害的患儿，根据需要调整用药剂量。

(1)药效学    头孢哌酮对多数β-内酰胺酶的稳定性较差，能被细菌产生的质粒和染色体介导性多种β-内酰胺酶所不同程度地水解。舒巴坦与头孢哌酮合用后，可保护后者不被β-内酰胺酶水解，使头孢哌酮仍保持其抗菌活性且扩大抗菌谱。本品对大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、变形杆菌属、普罗威登菌属、沙雷菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌与不动杆菌属均具有良好抗菌活性。淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌亦对本品敏感。头孢哌酮-舒巴坦对甲氧西林敏感葡萄球菌和肺炎链球菌、化脓性链球菌等链球菌属有抗菌作用，但甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药。脆弱拟杆菌等拟杆菌属、梭杆菌属、消化球菌、消化链球菌、梭菌属、真杆菌属和乳杆菌属等厌氧菌均对本品敏感。

　　(2)药动学    静脉注射2g头孢哌酮-舒巴坦(头孢哌酮1g,舒巴坦1g)5分钟后，头孢哌酮和舒巴坦的平均血药峰浓度为236.8mg/L和130.2mg/L。肌内注射1.5g头孢哌酮-舒巴坦(头孢哌酮1g,舒巴坦0.5g)后，头孢哌酮和舒巴坦的t_max为15分钟～2小时，Cmax分别为64.2mg/L和19.0mg/L。头孢哌酮和舒巴坦均能很好地分布到各种组织和体液中，包括胆汁、皮肤、阑尾、子宫等。头孢哌酮的t_1/2β为1.7小时，舒巴坦为1小时。给药后12小时内25%的头孢哌酮和72%的舒巴坦以原形药物经尿排泄，其余头孢哌酮经胆汁排泄。多次给药后两种成分的药代动力学参数无明显变化，亦未发现药物在体内的蓄积作用。

患者通常对头孢哌酮-舒巴坦耐受良好。多数不良反应为轻度或中度，可以耐受，不影响继续治疗。常见的不良反应有腹泻、稀便，ALT、AST、ALP、血胆红素和血尿素氮一过性升高；较少见的不良反应(<1%)有发热、寒战、头痛、恶心、呕吐，注射部位出现一过性疼痛、静脉炎、斑丘疹、荨麻疹，中性粒细胞轻微减低、血红蛋白降低、血小板减少症、低凝血酶原血症、嗜酸性粒细胞增多；偶见过敏性休克、史-约综合征。

对本品中任何组分或其他头孢菌素类过敏者禁用本品。有青霉素过敏性休克史的患者不宜用本品。

(1)应用头孢哌酮舒巴坦前必须详细询问患者既往有否对本品、其他头孢菌素类与青霉素类或其他药物的过敏史，因为在青霉素类和头孢菌素类等β-内酰胺类抗生素之间可能存在交叉过敏反应。在青霉素类抗生素过敏患者中有5%～10%可对头孢菌素类出现交叉过敏反应。因此有青霉素类过敏史的患者，当有指征应用本品时，必须充分权衡利弊后在严密观察下慎用。应用本品时一旦发生过敏性休克，需立即停药，并立即就地抢救，保持呼吸道通畅，吸氧，注射肾上腺素并给予升压药、激素及抗组胺药等紧急救治措施。

　　(2)美国FDA妊娠期用药安全性分级为注射给药B。

　　(3)头孢哌酮、舒巴坦均可少量分泌至乳汁中，哺乳期妇女用药时宜停止授乳。

　　(4)头孢哌酮大部分经肝胆系统排泄，因此肝功能严重减退的患者，使用本品时需调整给药方案。

　　(5)肾功能不全患者舒巴坦排泄减缓，使用头孢哌酮-舒巴坦时需调整用药剂量与给药间期。

　　(6)不推荐本品用于早产儿和新生儿患者。

　　(7)少数患者在使用头孢哌酮-舒巴坦治疗后出现维生素K缺乏，其机制可能与肠道菌群受到抑制有关。营养不良、吸收不良(如囊性纤维化患者)和长期静脉注射高营养制剂的患者及接受抗凝血药治疗的患者应用本品时宜补充维生素K,并监测凝血酶原时间。

　　(8)头孢哌酮-舒巴坦可导致直接Coombs试验阳性，用Benedict试剂或Fehling试剂检查尿糖可出现假阳性反应。

(1)本品与氨基糖苷类药物联合应用具有协同作用。

　　(2)使用本品期间饮酒可发生“双硫仑样”反应。故治疗期间及治疗结束后1周宜戒酒。

　　(3)本品与肝素、华法林合用，引起出血的风险增加。

注射用头孢哌酮-钠舒巴坦钠(1:1制剂):

　　(1)0.5g(含头孢哌酮与舒巴坦各0.25g);

　　(2)0.75g(含头孢哌酮与舒巴坦各0.375g);

　　(3)1g(含头孢哌酮与舒巴坦各0.5g);

　　(4)1.5g(含头孢哌酮与舒巴坦各70.5g);

　　(5)2.0g(含头孢哌酮与舒巴坦各1.0g);

　　(6)3.0g(含头孢哌酮与舒巴坦各1.5g);

（1）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液    取本品1瓶，加水5ml振摇使溶解，再用75%乙醇稀释制成每1ml中约含舒巴坦10mg的溶液。

　　对照品溶液    取舒巴坦对照品和头孢哌酮对照品各适量，加磷酸盐缓冲液（取0.2mol/L磷酸二氢钠溶液39.0ml与0.2mol/L磷酸氢二钠溶液61.0ml，混匀，用磷酸调节pH值至7.0）适量使溶解，再用75%乙醇稀释制成与供试品溶液浓度相同的溶液。

　　系统适用性溶液    取头孢哌酮对照品、舒巴坦对照品和头孢唑林对照品适量，加上述磷酸盐缓冲液使溶解，以75%乙醇稀释制成每1ml中约含头孢哌酮、舒巴坦和头孢唑林各10mg的溶液。

　　色谱条件采用硅胶GF254薄层板，以乙酸乙酯-丙酮-醋酸-水（5∶2∶2∶1）为展开剂。

　　测定法    吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，先置紫外光灯（254nm）下检视，再置碘蒸气中显色。

　　系统适用性要求系统适用性溶液应显三个清晰分离的斑点。

　　结果判定供试品溶液所显两个主斑点的位置和颜色应分别与对照品溶液两个主斑点的位置和颜色相同。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两个主峰的保留时间应分别与对照品溶液中相应两个主峰的保留时间一致。

　　（3）本品显钠盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

　　以上（1）、（2）两项可选做一项。

酸度    取本品，加水制成每1ml中约含头孢哌酮125mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为3.5～6.5。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品5瓶，分别加水制成每1ml中含头孢哌酮50mg的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色4号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　磷酸盐缓冲液0.2mol/L的磷酸二氢钠溶液-0.2mol/L磷酸氢二钠溶液（39∶61）。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含4mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　混合杂质对照品溶液    取头孢哌酮杂质A对照品和头孢哌酮杂质C对照品各适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中各约含15μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取头孢哌酮对照品和舒巴坦对照品各适量，用少量磷酸盐缓冲液溶解，再用流动相稀释制成每1ml中各约含1mg的溶液，在60℃水浴中加热30分钟。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.005mol/L氢氧化四丁基铵溶液（取40%氢氧化四丁基铵溶液6.6ml，加水1800ml后，用1mol/L磷酸溶液调节pH值至4.0，再用水稀释至2000ml）-乙腈（750：250）为流动相；检测波长为220nm；进样体积为10μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，头孢哌酮降解物峰（与舒巴坦峰相对保留时间约为0.9）与舒巴坦峰之间、头孢哌酮峰与相邻杂质峰之间的分离度均应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液与混合杂质对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至头孢哌酮峰保留时间的3倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，头孢哌酮杂质A按外标法以峰面积计算，不得过1.5%（配比为1∶1）或2.0%（配比为2:1）；头孢哌酮杂质C按外标法以峰面积计算，不得过0.5%（配比为1∶1）或0.6%（配比为2∶1）；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中两主峰面积和的1.5倍（1.5%，配比为1∶1）或2倍（2.0%，配比为2∶1），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中两主峰面积和的3倍（3.0%），小于对照溶液中两主峰面积和0.05倍的峰忽略不计。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过4.0%。

　　细菌内毒素    取本品，依法检查（通则1143），每1mg本品中含内毒素的量应小于0.050EU。

　　无菌    取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。

　　其他    应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液    取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于头孢哌酮0.1g），置200ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取头孢哌酮对照品及舒巴坦对照品各适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液适量使溶解，再用流动相定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的溶液。

　　磷酸盐缓冲液、系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出供试品中C₂₅H₂₇N₉O₈S₂和C₈H₁₁NO₅S的含量。

β-内酰胺类抗生素。

密闭，在凉暗干燥处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5