LiusuanYipamixing

IsepamicinSulfate

C₂₂H₄₃N₅O₁₂·nH₂SO₄（n≤2）

　　本品为O-6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O-［3-脱氧-4-C-甲基-3-（甲氨基）-β-L-吧喃阿拉伯糖基-（1→6）］-2-脱氧-N'-［（S）-异丝氨酰］-D-链霉胺硫酸盐。按无水物计算，含异帕米星（C₂₂H₄₃N₅O₁₂）不得少于68.0%。

本品为白色或类白色的粉末;无臭;有引湿性。

　　本品在水中易溶，在甲酰胺中溶解，在甲醇或乙醇中几乎不溶。

　　比旋度    取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+100°至+120°。

适用于对庆大霉素和其他氨基糖苷类耐药的革兰阴性杆菌，包括大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、柠檬酸菌属、变形杆菌属、沙雷菌属及铜绿假单胞菌等所致感染，如血流感染、尿路感染、下呼吸道感染、外伤及烧伤感染、腹膜炎等。

(1)成人尿路感染或较轻感染，一日8mg/kg;较重感染，一日15mg/kg,分1～2次肌内注射或静脉滴注。

　　(2)肾功能减退者①肌酐清除率>40ml/min者，一次8mg/kg,每24小时1次；②肌酐清除率为20～40ml/min者，一次8mg/kg,每48小时1次；③肌酐清除率为10～20ml/min者，一次8mg/kg,每72小时1次；④肌酐清除率<10ml/min者，一次8mg/kg,每96小时1次。

(1)药效学    本品具有广谱抗菌作用，对庆大霉素和阿米卡星敏感性肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度(MIC)多数为0.2～4mg/L,对沙雷菌属作用优于阿米卡星，对铜绿假单胞菌的作用与阿米卡星相同或略差。本品对葡萄球菌属甲氧西林敏感菌株及在体外对某些甲氧西林耐药菌株均有良好作用，对流感嗜血杆菌仅具有中度活性，对链球菌属及肠球菌属无活性。本品最大特点为对细菌所产生的多种氨基糖苷类钝化酶稳定，包括AAC(6')-I、Ⅱ,AAC(2'),AAC(3)-I、Ⅱ、Ⅲ、N、V,AAD(2"),APH(3')-I、Ⅱ,APH(2"),因此许多对庆大霉素、妥布霉素耐药的菌株对本品仍敏感。本品可为AAD(4')-I、Ⅱ和APH(3')-V所钝化。与阿米卡星的最大不同点为后者可被AAC(6')-I所钝化，而异帕米星则否。细菌对本品耐药者多由于染色体介导的细胞壁渗透障碍所致。

　　本品在体外与青霉素、哌拉西林、头孢噻肟等联合，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、柠檬酸菌属、普罗威登菌属、铜绿假单胞菌及不动杆菌属等的部分菌株有协同作用。实验动物中本品肾毒性与其他氨基糖苷类相仿，耳毒性(前庭和耳蜗)比阿米卡星低。

　　(2)药动学    肌注后迅速吸收，t_max为1小时，成年人一次肌注100～300mg,Cmax为7～16mg/L,血浆蛋白结合率为3%～8%。本品主要经肾排出，给药后24小时内经肾以原形排出约85%。成人一次静滴200mg(30分钟内),Cmax为17.13mg/L,t_1/2约1.8小时，尿排出量与肌注者相同。多次给药后体内无明显蓄积。肾功能减退者t1/2亦相应延长。胆汁排药量少，乳汁中排泌量极少，脐带血、羊水和胎儿血液内药物浓度低。

不良反应发生率在老年人与年轻人中相似。

　　(1)药物疹成人静脉使用异帕米星约有1.5%出现皮疹，与阿米卡星相似。

　　(2)胃肠道静脉使用后可发生恶心、呕吐、腹泻，成人发生率在1%以下。成人和儿童胃肠道出血的发生率在0.5%以下。

　　(3)血液系统约有0.1%的患者用药后可发生中性粒细胞缺乏，约有12%的患者出现血红蛋白减少，有11%～16%的患者出现嗜酸性粒细胞增多，血小板减少症罕见(约0.5%)。

　　(4)肝脏肝酶升高的发生率与阿米卡星相似。有报道约占患者的12%,但与给药的关系未能评定。

　　(5)神经系统头痛、眩晕、耳鸣约占静脉使用患者的2%以下，药物热在1%以下。

　　(6)耳毒性发生率与阿米卡星相似。

　　(7)肾毒性静脉使用后约有5%的患者血肌酐和尿素氮升高。蛋白尿、透明管型、颗粒管型的发生率低于3%。肾功能不全、少尿、无尿、肾功能衰竭者约有1.5%,均与阿米卡星相似。

对氨基糖苷类及本品过敏者禁用。

(1)交叉过敏反应对一种氨基糖苷类过敏的患者，可能对其他氨基糖苷类也过敏。

　　(2)老年患者应用氨基糖苷类后可产生各种毒性反应，因此在氨基糖苷类疗程中监测肾功能(最好测定肌酐清除率)极为重要。肾功能正常者用药后亦可能产生听力减退。

　　(3)疗程中或停药后发生听力减退、耳鸣或耳部胀满感者提示有耳毒性可能，应引起注意。

　　(4)下列情况应慎用本品：①失水，由于可使血药浓度增高，产生毒性反应的可能性增加；②第Ⅲ对脑神经损害，链霉素可导致听神经和前庭功能损害；③重症肌无力或帕金森病，链霉素可引致神经-肌肉阻滞作用，加重骨骼肌软弱无力等不良后果；④肾功能损害，链霉素可引起肾毒性。

　　(5)对诊断的干扰可使血清ALT、AST、胆红素浓度及乳酸脱氢酶浓度的测定值增高；血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。

　　(6)对患者应注意监测：①听电图，对老年患者需在用药前、用药过程中定期及长期用药后进行听电图检测，以及时发现高频听力损害；②温度刺激试验，在用药前、用药过程中定期及长期用药后用以检测前庭功能毒性；③尿常规检查和肾功能测定，在用药前、用药过程中定期测定肾功能，以防止严重肾毒性反应。

　　(7)应监测血药浓度，血药峰浓度超过40mg/L时引起毒性反应的可能性增加；对肾功能不全的患者有条件时应经常监测血药峰浓度，以不超过20～25mg/L为宜(参阅表10-5,表10-6)。

　　(8)不能测定血药浓度时，应根据内生肌酐清除率调整剂量，内生肌酐清除率可由血肌酐值按照本章氨基糖苷类概论中所附公式计算而得。

　　(9)给予首次负荷剂量后，有肾功能不全、前庭功能受损或听力减退的患者应减量或停用，由于链霉素在体内不被代谢，主要由尿液排出，而肾功能不全的患者体内可能产生药物积聚而达到中毒浓度。

　　(10)逾量处理由于缺少特异性拮抗药，链霉素过量或引起毒性反应时，主要应用对症疗法和支持疗法，腹膜透析或血液透析有助于从血中清除链霉素，新生儿也可考虑换血疗法。

(1)氨基糖苷类与其他神经-肌肉阻滞药(包括其他氨基糖苷类)合用，可加重神经-肌肉阻滞作用导致骨骼肌软弱无力，呼吸抑制或呼吸肌麻痹(呼吸暂停),用抗胆碱酯酶药或钙盐有助于恢复。

　　(2)氨基糖苷类与潜在的耳毒性药物，如卷曲霉素、依他尼酸、呋塞米等合用，或先后连续局部或全身应用，可能增加耳毒性，导致听力损害发生，且停药后仍可能发展至耳聋，听力损害可能呈永久性。

　　(3)氨基糖苷类与其他肾毒性药物(包括其他氨基糖苷类药物、万古霉素、头孢噻吩、环孢素、顺铂、氟达拉滨)局部或全身合用可能增加肾毒性。

　　(4)氨基糖苷类与多黏菌素类注射剂合用，或先后连续局部或全身应用，可增加肾毒性和神经-肌肉阻滞作用，后者可导致骨骼肌软弱无力、呼吸抑制或呼吸肌麻痹(呼吸暂停)。

　　(5)氨基糖苷类可减少扎西他滨的肾脏排泄。

    （6）氨基糖苷类与β-内酰胺类(青霉素类与头孢菌素类)混合可导致相互失活，因此需联合应用上述抗生素时必须分瓶滴注。本品亦不宜与其他药物同瓶滴注。

硫酸异帕米星注射液：(1)2ml:200mg;(2)2ml:400mg。

（1）取本品20mg，加水1ml使溶解，加蒽酮试液3ml，摇匀，静置（必要时水浴加热），溶液显青紫色。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应（通则0301）。

酸碱度    取本品，加水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为5.5～7.5。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品5份，各0.50g，分别加水5ml使溶解，溶液应澄清无色（通则0902第一法和通则0901第一法）。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含异帕米星3.5mg的溶液。

　　对照品溶液（1）取异帕米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含异帕米星35μg的溶液。

　　对照品溶液（2）取异帕米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含异帕米星105μg的溶液。

　　对照品溶液（3）取异帕米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含异帕米星210μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取异帕米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含异帕米星1.0mg的溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm，pH值范围0.8～8.0）；以0.2mol/L三氟醋酸溶液为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.8ml；用蒸发光散射检测器检测（参考条件：漂移管温度为50℃，载气流速为每分钟1.5L）；进样体积l0μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，异帕米星峰的保留时间约为7分钟，异帕米星峰与前相邻杂质峰（相对保留时间约为0.94）间的分离度应符合要求。对照品溶液（1）～（3）色谱图中，以对照品溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数（r）应不小于0.99。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液（1）～（3），分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除硫酸根峰（杂质A峰之前的峰）外，用线性回归方程计算，杂质A（相对保留时间约为0.63）不得过2.0%，相对保留时间约为0.94的杂质不得过5.0%，3N-异帕米星（相对保留时间约为1.13）不得过0.5%，庆大霉素B（相对保留时间约为1.34）不得过1.0%，杂质总量不得过6.0%，小于对照品溶液（1）主峰面积0.1倍的峰忽略不计。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液    取本品约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加水3.5ml使溶解，再精密加N，N-二甲基甲酰胺1.5ml，摇匀，密封。

　　对照品溶液    精密称取甲醇和二氯甲烷各适量，加水-N，N-二甲基甲酰胺（7∶3）溶液定量稀释制成每1ml中约含甲醇0.12mg、二氯甲烷0.024mg的混合溶液，立即精密量取5ml置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为50℃，维持6分钟，以每分钟30℃的速率升至180℃，维持5分钟；检测器温度为250℃；进样口温度为200℃；分流比为1∶1；顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性要求对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算，甲醇与二氯甲烷的残留量均应符合规定。

　　硫酸盐照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.8mg的溶液。

　　对照品溶液（1）精密量取硫酸滴定液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含硫酸盐（SO4）0.10mg的溶液。

　　对照品溶液（2）精密量取硫酸滴定液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含硫酸盐（SO4）0.20mg的溶液。

　　对照品溶液（3）精密量取硫酸滴定液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含硫酸盐（SO4）0.30mg的溶液。

　　系统适用性溶液与色谱条件见含量测定项下。

　　系统适用性要求见含量测定项下。对照品溶液（1）～（3）色谱图中，以对照品溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数（r）应不小于0.99。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液（1）～（3），分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    用线性回归方程计算供试品中硫酸盐（SO4）的含量。按无水物计算，应为22.0%～26.0%。

　　水分    取本品，以甲酰胺-无水甲醇（2:1）为溶剂，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过12.0%。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过1.0%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

　　异常毒性    取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中约含异帕米星1.8mg的溶液，依法检查（通则1141），按静脉注射法给药，应符合规定。（供注射用）

　　细菌内毒素    取本品，依法检查（通则1143），每1mg异帕米星中含内毒素的量应小于0.50EU。（供注射用）

　　降压物质    取本品，依法检查（通则1145），加氯化钠注射液制成每1ml中含异帕米星2mg的溶液，剂量按猫体重每1kg注射1ml，应符合规定。（供注射用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含异帕米星1mg的溶液，摇匀。

　　对照品溶液（1）取异帕米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含异帕米星0.8mg的溶液。

　　对照品溶液（2）取异帕米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含异帕米星1.0mg的溶液。

　　对照品溶液（3）取异帕米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含异帕米星1.2mg的溶液。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm，pH值范围0.8～8.0）；以0.2mol/L三氟醋酸溶液为流动相；流速为每分钟0.8ml；用蒸发光散射检测器检测（参考条件：漂移管温度为50℃，载气流速为每分钟1.5L）；进样体积10μl。

　　系统适用性要求对照品溶液（2）色谱图中，异帕米星峰的保留时间约为7分钟，异帕米星峰与前相邻杂质峰（相对保留时间约为0.94）间的分离度应符合要求。对照品溶液（1）～（3）色谱图中，以对照品溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数（r）应不小于0.99。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液（1）～（3），分别注入液相色谱仪，记录色谱图。用线性回归方程计算供试品中C₂₂H₄₃N₅O₁₂的含量。

氨基糖苷类抗生素。

密封，在干燥处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5