TuobumeisuDiyanye

TobramycinEyeDrops

本品含妥布霉素（C₁₈H₃₇N₅O₉）应为标示量的90.0%～110.0%。

　　本品可加适量的防腐剂。

本品为无色至微黄色澄明液体。

适用于敏感铜绿假单胞菌、变形杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸杆菌属以及葡萄球菌属(不包括耐甲氧西林菌株)所致严重感染。临床上本品常与β-内酰胺类或其他抗感染药物联合应用。本品用于铜绿假单胞菌脑膜炎或脑室炎时可同时鞘内注射给药；用于支气管及肺部感染时可同时以气溶胶吸入本品作为辅助治疗。妥布霉素对多数链球菌属感染无效。

(1)药效学    氨基糖苷类抗生素在其分子结构中都有一个氨基环醇环和一个或多个氨基糖分子，由配糖键相连接。本类抗生素包括：①由链丝菌属的培养滤液中获得者，如链霉素、新霉素、卡那霉素等；②由小单孢菌属的培养滤液中获得者，如庆大霉素、西索米星等；③半合成氨基糖苷类，如阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物，奈替米星为西索米星的半合成衍生物。

　　氨基糖苷类抗生素的共同特点为：①水溶性好，性质稳定；②抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧革兰阴性杆菌均具有良好的抗菌活性，某些品种对结核分枝杆菌及其他分枝杆菌属亦有作用；③其作用机制主要为抑制细菌合成蛋白质；④细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药；⑤与人血浆蛋白结合率低，大多低于10%;⑥胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾脏以原形排出；⑦具有不同程度肾毒性和耳毒性，后者包括前庭功能损害或听力减退，并可有神经-肌肉接头的阻滞作用。

　　(2)药动学    肌注后吸收迅速而完全。局部冲洗或局部应用后亦可吸收一定量。吸收后主要分布于细胞外液；其中5%～15%再分布到组织中，在肾皮质细胞中蓄积。本品可穿过胎盘屏障。分布容积为0.26L/kg。尿液中药物浓度高，肌注1mg/kg后尿中浓度可达75～100mg/L。滑膜液内可达有效浓度，在支气管分泌液、脑脊液、胆汁、粪便、乳汁、房水中浓度低。肌注1mg/kg后血药浓度可达4mg/L;静滴上述剂量1小时，其血药浓度与肌注者相似。t1/2为1.9～2.2小时，血浆蛋白结合率很低。

　　本品在体内不代谢，经肾小球滤过排出。24小时内排出给药量的85%～93%。本品可经血液透析或腹膜透析清除。

(1)耳毒性本品的耳毒性表现为对耳前庭功能影响较大，而对耳蜗的损害相对较小。应用本品后可发生头晕、眩晕、耳鸣、麻木、共济失调等。患者原有肾功能损害是耳毒性发生的重要诱发因素。应用本品后少数患者的听力损害可进展至耳聋，听力损害初期可表现为耳鸣及高频听力减退，如及早发现、及时停药，听力损害尚可能减轻，但如继续用药，则可能导致损害的进行性加重。

　　(2)肾毒性应用本品后少数患者出现肾毒性，常与合用其他肾毒性药物有关。通常在使用数天后即可见肾小球滤过率下降，也可在停药后出现。初期表现为尿液中出现管型、蛋白质及红细胞等，尿量增多或减少，电解质失衡(低镁血症，也可有低钙血症和低钾血症)。如早期发现、及时停药，大多可逆，但如继续用药，则肾功能损害加重，可发展至肾功能衰竭。

　　(3)神经-肌肉阻滞作用本品可对神经-肌肉接头产生阻滞作用，偶可致呼吸抑制和呼吸肌麻痹。

　　(4)变态反应本品与同类药物可发生交叉过敏反应，严重过敏反应极为罕见，偶可出现皮肤瘙痒、荨麻疹等。发生内毒素性休克者也有报道。

　　(5)神经系统毒性可发生脑病、精神错乱、嗜睡、幻觉、抽搐、抑郁等外周和中枢神经系统的症状。

　　(6)其他偶有报道可引起血液病、紫癜、恶心、呕吐、口腔炎、肝功能损害(血氨基转移酶、胆红素升高)等。

对本品或其他氨基糖苷类过敏者禁用。

(1)庆大霉素等氨基糖苷类应用疗程超过14日的安全性未确立，因此治疗疗程一般不宜大于2周，以减少耳、肾毒性的发生。

　　(2)耳、肾毒性在原有肾功能不全，或肾功能正常者使用剂量过大、疗程过长者易发生前庭功能或听力损害，也易出现肾毒性。

　　(3)在使用本品过程中应定期检查尿常规、血尿素氮、血肌酐，注意患者听力变化或听力损害先兆(耳鸣、耳部胀满感、高频听力损害)。有条件者应进行血药浓度监测，避免峰浓度超过10μg/ml或是谷浓度超过2μg/ml。

　　(4)避免联合应用肾、耳毒性药物及强效利尿药。如氨基糖苷类与第一代注射用头孢菌素类合用时可能加重肾毒性。

　　(5)庆大霉素等氨基糖苷类不可静脉快速推注给药，以避免神经-肌肉接头阻滞作用的发生，引起呼吸抑制。局部使用该类药物较大剂量时亦可发生上述不良反应，需加以注意。避免与神经-肌肉阻滞药合用。

　　(6)庆大霉素滴耳液局部应用亦可致耳毒性的发生，避免该药耳部滴用。

　　(7)哺乳期妇女使用该类药物时应暂停授乳。

　　(8)早产儿、新生儿、婴幼儿应尽量避免用氨基糖苷类，临床有明确指征需应用时，则应进行血药浓度监测，调整给药方案，坚持个体化给药。

　　(9)肾功能减退者宜避免应用氨基糖苷类，有应用指征时需根据肾功能减退程度减量用药，并进行血药浓度监测。老年患者常有生理性肾功能减退，参照上述肾功能减退者情况用药。

　　(10)氨基糖苷类不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。

　　(11)氨基糖苷类避免使用于重症肌无力患者，慎用于帕金森病和其他肌无力的患者。

　　(12)庆大霉素注射剂含亚硫酸钠，在某些敏感人群中可能引起过敏性休克或其他严重过敏反应。

　　(13)逾量处理过量或引起毒性反应时，主要是对症疗法和支持疗法。腹膜透析或血液透析可帮助庆大霉素从血液中清除。可静脉使用钙盐以对抗神经-肌肉阻断作用，新斯的明的作用尚不确定。新生儿也可考虑换血疗法。

(1)氨基糖苷类与其他神经-肌肉阻滞药(包括其他氨基糖苷类)合用，可加重神经-肌肉阻滞作用导致骨骼肌软弱无力，呼吸抑制或呼吸肌麻痹(呼吸暂停),用抗胆碱酯酶药或钙盐有助于恢复。

　　(2)氨基糖苷类与潜在的耳毒性药物，如卷曲霉素、依他尼酸、呋塞米等合用，或先后连续局部或全身应用，可能增加耳毒性，导致听力损害发生，且停药后仍可能发展至耳聋，听力损害可能呈永久性。

　　(3)氨基糖苷类与其他肾毒性药物(包括其他氨基糖苷类药物、万古霉素、头孢噻吩、环孢素、顺铂、氟达拉滨)局部或全身合用可能增加肾毒性。

　　(4)氨基糖苷类与多黏菌素类注射剂合用，或先后连续局部或全身应用，可增加肾毒性和神经-肌肉阻滞作用，后者可导致骨骼肌软弱无力、呼吸抑制或呼吸肌麻痹(呼吸暂停)。

　　(5)氨基糖苷类可减少扎西他滨的肾脏排泄。

    （6）氨基糖苷类与β内酰胺类(头孢菌素类与青霉素类)混合可导致相互失活，因此需联合应用上述抗生素时必须分瓶滴注。同样，庆大霉素亦不宜与其他药物同瓶滴注。庆大霉素可抑制α-半乳糖激酶，因此不应与α或β半乳糖激酶同用。

    （7）血药峰浓度不应高于10μg/ml,谷浓度不超过2μR/ml,氨基糖苷类与β-内酰胺类(头孢菌素类与青霉素类)混合可导致相互失活，因此需联合应用上述抗生素时必须分瓶滴注。同样妥布霉素亦不宜与其他抗感染药物同瓶滴注。

妥布霉素滴眼液：(1)5ml:15mg;(2)8ml:24mg。

（1）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液    取本品。

　　标准品溶液    取妥布霉素标准品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含3mg的溶液。

　　系统适用性溶液    取供试品溶液与标准品溶液等量混合。

　　色谱条件釆用硅胶G薄层板（临用前于105℃活化2小时），以二氯甲烷-甲醇-浓氨溶液（1：3：2）为展开剂。

　　测定法    吸取上述三种溶液各3μl，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，喷以1%茚三酮的水饱和正丁醇溶液，在105℃加热2分钟。

　　系统适用性要求系统适用性溶液应显单一斑点。

　　结果判定供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与标准品溶液主斑点的位置和颜色相同。

　　（2）取本品与妥布霉素标准品，分别加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.6mg的溶液，作为供试品溶液与标准品溶液，照有关物质项下的色谱条件试验，供试品溶液主峰的保留时间应与标准品溶液主峰的保留时间一致。

　　以上（1）、（2）两项可选做一项。

pH值应为7.0～8.0（通则0631）。

　　颜色本品应无色，如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品。

　　对照溶液（1）取妥布霉素标准品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含3mg的溶液，精密量取4ml，置200ml量瓶中，加0.2%的硫酸溶液约0.3ml（调节pH值至7～8），用水稀释至刻度，摇匀（60μg/ml，2.0%）。

　　对照溶液（2）取妥布霉素标准品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含3mg的溶液，精密量取5ml，置200ml量瓶中，加0.2%的硫酸溶液约0.3ml（调节pH值至7～8），用水稀释至刻度，摇匀（75μg/ml，2.5%）。

　　系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见妥布霉素有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液（1）与对照溶液（2），分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰（除与主峰相对保留时间小于0.7的峰外），最大单个杂质峰面积不得大于对照溶液（2）主峰面积（2.5%），其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液（1）主峰面积（2.0%）。

　　羟苯乙酯、羟苯丙酯与苯扎氯铵如使用羟苯乙酯、羟苯丙酯与苯扎氯铵作为防腐剂，照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品，按处方中羟苯乙酯、羟苯丙酯或苯扎氯铵的含量，用水定量稀释制成每1ml中约含羟苯乙酯8μg或羟苯丙酯8μg或苯扎氯铵0.14mg的溶液。

　　对照品溶液    取羟苯乙酯对照品、羟苯丙酯对照品或苯扎氯铵对照品适量，用水定量稀释制成每1ml中约含羟苯乙酯8μg或羟苯丙酯μg或苯扎氯铵0.14mg的溶液。

　　系统适用性溶液    取羟苯乙酯、羟苯丙酯与苯扎氯铵对照品各适量，加水溶解并稀释制成每1ml中各含8μg、8μg与0.14mg的混合溶液。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-5mmol/L醋酸铵溶液（含1%三乙胺，用冰醋酸调节pH值至5.0±0.5）（65：35）为流动相；检测波长为262nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，羟苯乙酯峰、羟苯丙酯峰与苯扎氯铵峰间的分离度均应符合要求，苯扎氯铵峰的拖尾因子应小于1.5。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品如含羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎氯铵，按外标法以峰面积计算，均应为标示量的80.0%～120.0%。

　　渗透压摩尔浓度应为260～320mOsmol/kg（通则0632）。

　　其他应符合滴眼剂项下有关的各项规定（通则0105）。

精密量取本品适量，用灭菌水定量稀释制成每1ml中约含900单位的溶液。照妥布霉素项下的方法测定，即得。

氨基糖苷类抗生素。

遮光，密闭，在凉暗处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5