LiusuanYitimixing

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本品为O-2-氨基-2，3，4，6-四脱氧-6-氨基-ɑ-D-赤型-己吡喃糖基-（1→4）-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3（甲氨基）-ß-L-阿拉伯吡喃糖基-（1→6）]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺硫酸盐。按无水物计算，含依替米星（C₂₁H₄₃N₅O₇）不得少于59.0%。

本品为白色或类白色粉末或疏松固体;无臭；极具引湿性。

　　本品在水中极易溶解，在甲醇、丙酮和冰醋酸中几乎不溶。

　　比旋度    取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+100°至+115°。

适用于敏感革兰阴性杆菌所致各种感染，如支气管炎、肺部感染、膀胱炎、肾盂肾炎、皮肤及软组织感染等。

成人剂量，一日200～300mg,分1～2次静脉滴注。

(1)药效学    本品对多数肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙雷菌属、沙门菌属等均具有良好抗菌作用，对部分铜绿假单胞菌和不动杆菌属具有一定作用。对甲氧西林敏感葡萄球菌属亦有良好抗菌活性。

　　(2)药动学    健康成年人一次静脉滴注100mg、150mg、200mg、300mg依替米星后C_max分别为11.3mg/L、14.6mg/L、17.79mg/L和22.64mg/L,tmax为0.5～1小时，t_1/2约1.5小时。给药后24小时内尿中排出原形药约为给药量的80%。血浆蛋白结合率约25%。

(1)耳毒性本品的耳毒性表现为对耳前庭功能影响较大，而对耳蜗的损害相对较小。应用本品后可发生头晕、眩晕、耳鸣、麻木、共济失调等。患者原有肾功能损害是耳毒性发生的重要诱发因素。应用本品后少数患者的听力损害可进展至耳聋，听力损害初期可表现为耳鸣及高频听力减退，如及早发现、及时停药，听力损害尚可能减轻，但如继续用药，则可能导致损害的进行性加重。

　　(2)肾毒性应用本品后少数患者出现肾毒性，常与合用其他肾毒性药物有关。通常在使用数天后即可见肾小球滤过率下降，也可在停药后出现。初期表现为尿液中出现管型、蛋白质及红细胞等，尿量增多或减少，电解质失衡(低镁血症，也可有低钙血症和低钾血症)。如早期发现、及时停药，大多可逆，但如继续用药，则肾功能损害加重，可发展至肾功能衰竭。

　　(3)神经-肌肉阻滞作用本品可对神经-肌肉接头产生阻滞作用，偶可致呼吸抑制和呼吸肌麻痹。

　　(4)变态反应本品与同类药物可发生交叉过敏反应，严重过敏反应极为罕见，偶可出现皮肤瘙痒、荨麻疹等。发生内毒素性休克者也有报道。

　　(5)神经系统毒性可发生脑病、精神错乱、嗜睡、幻觉、抽搐、抑郁等外周和中枢神经系统的症状。

　　(6)其他偶有报道可引起血液病、紫癜、恶心、呕吐、口腔炎、肝功能损害(血氨基转移酶、胆红素升高)等。

    （7）有眩晕、耳鸣、恶心、呕吐、皮疹、静脉炎，程度均较轻。个别患者中可见ALT增高，血尿素氮及肌酐增高。主要发生于肾功能不全患者。

对氨基糖苷类及本品过敏者禁用。

(1)庆大霉素等氨基糖苷类应用疗程超过14日的安全性未确立，因此治疗疗程一般不宜大于2周，以减少耳、肾毒性的发生。

　　(2)耳、肾毒性在原有肾功能不全，或肾功能正常者使用剂量过大、疗程过长者易发生前庭功能或听力损害，也易出现肾毒性。

　　(3)在使用本品过程中应定期检查尿常规、血尿素氮、血肌酐，注意患者听力变化或听力损害先兆(耳鸣、耳部胀满感、高频听力损害)。有条件者应进行血药浓度监测，避免峰浓度超过10μg/ml或是谷浓度超过2μg/ml。

　　(4)避免联合应用肾、耳毒性药物及强效利尿药。如氨基糖苷类与第一代注射用头孢菌素类合用时可能加重肾毒性。

　　(5)庆大霉素等氨基糖苷类不可静脉快速推注给药，以避免神经-肌肉接头阻滞作用的发生，引起呼吸抑制。局部使用该类药物较大剂量时亦可发生上述不良反应，需加以注意。避免与神经-肌肉阻滞药合用。

　　(6)庆大霉素滴耳液局部应用亦可致耳毒性的发生，避免该药耳部滴用。

　　(7)哺乳期妇女使用该类药物时应暂停授乳。

　　(8)早产儿、新生儿、婴幼儿应尽量避免用氨基糖苷类，临床有明确指征需应用时，则应进行血药浓度监测，调整给药方案，坚持个体化给药。

　　(9)肾功能减退者宜避免应用氨基糖苷类，有应用指征时需根据肾功能减退程度减量用药，并进行血药浓度监测。老年患者常有生理性肾功能减退，参照上述肾功能减退者情况用药。

　　(10)氨基糖苷类不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。

　　(11)氨基糖苷类避免使用于重症肌无力患者，慎用于帕金森病和其他肌无力的患者。

　　(12)庆大霉素注射剂含亚硫酸钠，在某些敏感人群中可能引起过敏性休克或其他严重过敏反应。

　　(13)逾量处理过量或引起毒性反应时，主要是对症疗法和支持疗法。腹膜透析或血液透析可帮助庆大霉素从血液中清除。可静脉使用钙盐以对抗神经-肌肉阻断作用，新斯的明的作用尚不确定。新生儿也可考虑换血疗法。

硫酸依替米星注射液：(1)1ml:50mg;(2)2ml:100mg;(3)4ml:200mg。

　　注射用硫酸依替米星：(1)50mg;(2)100mg;(3)150mg;(4)200mg;(5)300mg。

（1）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液    取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含依替米星50mg的溶液。

　　对照品溶液    取依替米星对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含依替米星50mg的溶液。

　　系统适用性溶液    取庆大霉素C1a适量，加供试品溶液溶解并稀释制成每1ml中含庆大霉素C1a约2mg的溶液。

　　色谱条件釆用硅胶G薄层板，以三氯甲烷-甲醇-氨水（5：3：1.5）为展开剂。

　　测定法    吸取上述三种溶液各2μ1，分别点于同一薄层板上，展开后，晾干，于110℃加热约10分钟，放冷，置碘蒸气中显色至斑点清晰。

　　系统适用性要求系统适用性溶液应显两个完全分离的清晰斑点。

　　结果判定供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液主斑点的位置和颜色相同。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应（通则0301）。

　　以上（1）、（2）两项可选做一项。

酸度    本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为4.0～6.5。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品5份，分别加水制成每1ml中含75mg的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

　　硫酸盐照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　对照品溶液（1）精密量取硫酸滴定液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含硫酸盐（SO₄）0.075mg的溶液。

　　对照品溶液（2）精密量取硫酸滴定液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含硫酸盐（SO₄）0.15mg的溶液。

　　对照品溶液（3）精密量取硫酸滴定液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含硫酸盐（SO₄）0.30mg的溶液。

　　系统适用性溶液与色谱条件见有关物质（第二法）项下。

　　系统适用性要求见有关物质（第二法）项下。对照品溶液（1）~（3）色谱图中，以对照品溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数（r）应不小于0.99。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液（1）～（3），分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    用线性回归方程计算供试品中硫酸盐（SO₄）的含量。按无水物计算应为31.5%～35.0%。

　　有关物质第一法照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含依替米星0.25mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    取依替米星对照品和奈替米星标准品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含0.025mg的混合溶液。

　　灵敏度溶液    精密量取对照溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含依替米星0.25μg的溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱），以0.2mol/L三氟醋酸溶液（含0.05%五氟丙酸，1.5g/L无水硫酸钠，0.8%（V/V）的50%氢氧化钠溶液，用50%氢氧化钠溶液调节pH值至3.5）-乙腈（96:4）为流动相，流速为每分钟1.0ml，柱温为35℃，用积分脉冲安培电化学检测器检测，检测电极为金电极（推荐使用3mm直径），参比电极为Ag/AgCl复合电极，钛合金对电极，四波形检测电位（见下表），柱后加碱（50%氢氧化钠溶液1→25，推荐流速每分钟0.5ml）；进样体积25μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，依替米星峰和奈替米星峰之间的分离度应大于4.0。灵敏度溶液色谱图中，依替米星峰峰高的信噪比应大于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，奈替米星按校正后的峰面积计算（乘以校正因子0.8），不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%），各杂质校正后峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（5.0%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。

　　第二法照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含依替米星2.0mg的溶液。

　　对照溶液    取依替米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含依替米星2.0mg的溶液。

　　对照溶液（1）精密量取对照溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中含依替米星20μg的溶液。

　　对照溶液（2）精密量取对照溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中含依替米星50μg的溶液。

　　对照溶液（3）精密量取对照溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中含依替米星0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液    取依替米星对照品与奈替米星标准品各适量，加水溶解并稀释制成每1ml中各含0.2mg的混合溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（pH值范围0.8～8.0）；以0.2mol/L三氟醋酸溶液-甲醇（84：16）为流动相；流速为每分钟0.5ml；用蒸发光散射检测器检测（参考条件：漂移管温度100℃，载气流速为每分钟2.6L）；进样体积20μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，依替米星峰与奈替米星峰之间的分离度应大于1.2。对照溶液（1）～（3）色谱图中，以对照溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数（r）应不小于0.99。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液（1）～（3），分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰（硫酸峰除外），用线性回归方程计算，单个杂质不得过2.5%，杂质总量不得过5.0%，小于对照溶液（1）主峰面积0.02倍的峰忽略不计。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液    取本品约0.12g，精密称定，置顶空瓶中，精密加水3ml使溶解，密封。

　　对照品溶液    取二氯甲烷适量，精密称定，用甲醇定量稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液，精密量取适量，用水定量稀释制成每1ml中含24μg的溶液，精密量取3ml，置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件以5%二苯基-95%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱，初始温度为50℃，保持5分钟，以每分钟35℃的速率升至200℃；检测器温度为260℃；进样口温度为120℃。顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为30分钟。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算，二氯甲烷的残留量应符合规定。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过10.0%。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法测定（通则0841），遗留残渣不得过0.5%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

　　可见异物    取本品5份，用微粒检查用水溶解，依法检查（通则0904），应符合规定。（供无菌分装用）

　　不溶性微粒    取本品3份，用微粒检查用水制成每1ml中含60mg的溶液，依法检查（通则0903），每1g样品中，含l0μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。（供无菌分装用）

　　细菌内毒素    取本品，依法检查（通则1143），每1mg依替米星中含内毒素的量应小于0.50EU。（供注射用）

第一法照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含依替米星0.025mg的溶液。

　　对照品溶液    取依替米星对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含依替米星0.025mg的溶液。

　　系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质（第一法）项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算供试品中C₂₁H₄₃N₅O₇的含量。

　　第二法照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含依替米星0.5mg的溶液。

　　对照品溶液（1）取依替米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含依替米星1.0mg的溶液。

　　对照品溶液（2）取依替米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含依替米星0.5mg的溶液。

　　对照品溶液（3）取依替米星对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含依替米星0.25mg的溶液。

　　系统适用性溶液与色谱条件见有关物质（第二法）项下。

　　系统适用性要求见有关物质（第二法）项下。对照品溶液（1）～（3）色谱图中，以对照品溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数（r）应不小于0.99。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液（1）～（3），分别注入液相色谱仪，记录色谱图。用线性回归方程计算供试品中C₂₁H₄₃N₅O₇的含量。

氨基糖苷类抗生素。

严封，在干燥处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5