LinsuanLükui

ChloroquinePhosphate

本品为N',N'-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1,4-戊二胺二磷酸盐。按干燥品计算，含C₁₈H₂₆ClN₃·2H₃PO₄不得少于98.0%。

本品为白色结晶性粉末；无臭；遇光渐变色；水溶液显酸性反应。

　　本品在水中易溶，在乙醇、三氯甲烷、乙醚中几乎不溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612）为193～196℃,熔融时同时分解。

限于对本品敏感的恶性疟、间日疟等疟疾(耐本药虫株在国内外广泛出现),也用于肠外阿米巴病的治疗，还有抗风湿作用。

成人①治疗疟疾：口服首剂1g,6小时后0.5g,第2、3日各0.5g。静脉滴注第1日1.5g,第2、3日均为0.5g。一般每0.5～0.75g氯喹加入5%葡萄糖注射液500ml中，第1日药量于入院12小时内全部输完。②抑制性预防疟疾：口服一周1次，一次0.5g。③治疗肠外阿米巴病：口服一日1g,连服2日后改为一日0.5g,疗程为3周。

　　【儿科用法与用量】治疗恶性疟、间日疟：①口服首剂10mg/kg,治疗6～8小时后及第2～3日，各服1次，一次5mg/kg。②静脉滴注首日18～24mg/kg,第2日12mg/kg,第3日10mg/kg(浓度1mg/ml)。预防；口服一次4～5mg/kg,每周1次。

【儿科注意事项】(1)见抗阿米巴用药中注意事项。

　　(2)需慎用静脉注射。

(1)药效学    氟喹可使疟原虫的核碎裂，细胞浆出现空泡，疟色素聚成团块。已知氯喹并不能直接杀死疟原虫，但能干扰其繁殖。其作用机制在于本品与核蛋白有较强的结合力，插入到DNA的双螺旋两股之间，可与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA的转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA而干扰疟原虫的繁殖。氯喹大量积聚于受感染的红细胞内，原虫的食物泡和溶酶体是其浓集的部位。使消化血红蛋白的血红蛋白酶受损失，疟原虫不能消化所摄取的血红蛋白，导致疟原虫生长发育所必需的氨基酸缺乏，并引起核糖核酸崩解。此外，氯喹还能干扰脂肪酸进入磷脂，控制谷氨酸脱氢酶和已糖激酶等。氯喹主要作用于红内期裂殖体，经48～72小时，血中裂殖体被杀灭。本品对间日疟的红外期无效，故不能根治间日疟。恶性疟可根治。氯喹对配子体也无直接作用，故不能作病因预防及中断传播之用。

　　用氚标记氯喹的实验表明，抗氯喹株恶性疟原虫释放氯喹的速度要比敏感株恶性疟原虫快40～50倍，这种变化是由于恶性疟原虫基因的突变造成的。经过多年的研究，现已发现了疟原虫对氯喹产生耐药性的基因。这个基因位于疟原虫第7号染色体内36kb的DNA片段上，称为Cg2基因，它具有复杂的多态性。Cg2基因含有特征性的12个有意义的突变位点和3个多态性重复区，其中4～8个发生微小的变异，即足以使疟原虫具有抗氯喹的能力。

　　(2)药动学    氯喹口服后，肠道吸收快而充分，服药后1～2小时血中浓度最高。约55%的药物在血中与血浆成分结合。血药浓度维持较久，半衰期(t_1/2)为2.5～10日，氯喹在红细胞中的浓度为血浆的10～20倍，而被疟原虫侵入红细胞内的氯喹浓度又比正常者高约25倍。氯喹与组织蛋白结合更多，在肝、脾、肾、肺中的浓度高于血浆浓度达200倍。在脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆浓度的10～30倍。氯喹在体内的代谢转化是在肝脏进行的，其主要代谢产物是去乙基氯喹，此物仍有抗疟作用。小部分(10%～15%)氯喹以原形经肾排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快，碱化而降低。约8%随粪便排泄，氯喹也可从乳汁中排出。

(1)本品用于治疗疟疾时，不良反应较少，口服一般可能出现的反应有：头晕、头痛、眼花、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻，停药后可自行消失。

　　(2)本品相当部分可在组织内蓄积，久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集，出现暗点，影响视力，常不可逆。

　　(3)氯喹还可损害听力，妊娠期妇女大量服用可造成小儿先天性耳聋、智力迟钝等。

　　(4)氯喹偶可引起窦房结抑制，导致心律失常、休克，严重时可发生阿-斯综合征，甚至死亡。

　　(5)本品尚可导致药物性精神病、白细胞减少、紫癜、皮疹、皮炎、光敏性皮炎乃至剥脱性皮炎、银屑病、毛发变白、脱毛、神经肌肉痛、轻度短暂头痛等。

　　(6)溶血、再生障碍性贫血、可逆性粒细胞缺乏症、血小板减少等较为罕见。

妊娠期妇女禁用。

(1)氯喹注射剂不宜做肌内注射，尤其是儿童，易致心肌抑制。禁止静脉注射。

　　(2)肝、肾功能不全，心脏病，重型多形性红斑，血卟啉病，银屑病及精神病患者慎用。

　　(3)本品可引起胎儿脑积水，四肢畸形及耳聋，故妊娠期妇女禁用。

　　(4)耐氯喹者效果不佳。

(1)本品与保泰松同用，易引起过敏性皮炎。

　　(2)与氯丙嗪合用，易加重肝损害。

　　(3)本品对神经-肌肉接头有直接抑制作用，链霉素可加重药物不良反应。

　　(4)洋地黄化后应用本品易引起心脏传导阻滞。

　　(5)本品与肝素或青霉胺合用，可增加出血机会。

　　(6)本品与伯氨喹合用可根治间日疟。

磷酸氯喹片：(1)0.075g;(2)0.25g。

　　磷酸氯喹注射液：5ml:322mg。

（1）取本品，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在222nm、257nm、329nm与343nm的波长处有最大吸收。

　　（2）取本品约0.5g,置分液漏斗中，加水25ml溶解后，加氢氧化钠试液5ml、乙醚50ml振摇提取，醍层用水洗涤后通过置有无水硫酸钠的漏斗滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣用五氧化二磷为干燥剂减压干燥至析出结晶，其红外光吸收图谱应与氯喹的对照图谱（光谱集672图）一致。

　　（3）本品的水溶液显磷酸盐的鉴别反应（通则0301）。

酸度    取本品1.0g,加水10ml溶解后，依法测定（通则0631）,pH值应为3.5-4.5。

　　溶液的澄清度    取本品1.0g,加水10ml,溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与2号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓。

　　有关物质照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液    取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含50mg的溶液。

　　对照溶液（1）精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　对照溶液（2）精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液。

　　对照溶液（3）精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.125mg的溶液。

　　色谱条件    采用硅胶GF254薄层板，以三氯甲烷-环己烷-二乙胺（5∶4∶1）为展开剂。

　　测定法    吸取供试品溶液、对照溶液（1）、对照溶液（2）与对照溶解（3）各2μl,分别点于同一薄层板上，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。

　　系统适用性要求对照溶液（3）应显一个明显斑点。

　　限度    供试品溶液如显杂质斑点，深于对照溶液（2）所显主斑点颜色且浅于对照溶液（1）所显主斑点颜色的杂质斑点不得多于1个，其他杂质斑点不得深于对照溶液（2）所显主斑点的颜色。

　　干燥失重    取本品，在120℃干燥至恒重，减失重量不得过3.0%（通则0831）。

　　重金属    取本品1.0g,置石英坩坩埚中，加硫酸1ml使湿润，缓缓炽灼至硫酸蒸气除尽后，加硝酸0.5ml,继续炽灼至氧化氮蒸气除尽后，在500～600℃炽灼使完全灰化，放冷，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

　　砷盐    取本品0.40g,加氢氧化钙1.0g,混合，加水少量，搅拌均匀，干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在500-600℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml使溶解，依法检查（通则0822第一法），应符合规定（0.0005%）。

取本品约0.2g,精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于25.79mg的C₁₈H₂₆ClN₃·2H₃PO₄。

抗疟药，抗阿米巴药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5