Qinghaohuzhi

Artesunate

C₁₉H₂₈O₈    384.42

　　本品为二氢青蒿素-10α-丁二酸单酯。按无水物计算，含C₁₉H₂₈O₈应为98.0%～102.0%。

本品为白色结晶性粉末；无臭。

　　本品在乙醇、丙酮或二氯甲烷中易溶，在水中极微溶解。

　　比旋度    取本品，精密称定，加二氯甲烷使溶解并定量稀释制成每1ml中含25mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+4.5°至+6.5°。

适用于脑型疟疾及各种危重疟疾的抢救。

(1)口服首剂量100mg,第2日起一日2次，一次50mg,连服5日。

　　(2)肌内注射或静脉注射成人青蒿琥酯每次剂量按成人120mg(2.4mg/kg),分别于第0、12和24小时注射，然后一日一次，直至患者可以口服药物。使用注射用青蒿琥酯最少需要24小时(3次),患者能够口服治疗时，转为口服复方抗疟药以完成抗疟联合疗法的治疗过程。口服给药按照该复方治疗疟疾的方案进行。

　　【儿科用法与用量】儿童每次剂量按照体重确定，推荐的剂量见下表。根据需要可以继续按同等剂量每日给药一次，直至第7天。或患者病情缓解并能口服给药后，转为口服复方抗疟药以完成抗疟联合疗法的治疗过程。口服给药按照该复方治疗疟疾的方案进行。

(1)药效学    本品为双氢青蒿素半琥珀酸酯衍生物，由青蒿素还原而得。青蒿琥酯片剂对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，其次是核膜、内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示本品的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是本品作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。动物毒理实验表明本品有明显胚胎毒作用。

　　在体外研究中青蒿琥酯的活性代谢物双氢青蒿素显示对恶性疟抗氯喹虫株和敏感株有同样的作用。

　　青蒿琥酯及其他青蒿素类药实际上对红外期的原虫、子孢子、肝裂殖体或裂殖子无作用。

　　(2)药动学    ①口服后体内分布甚广，以肠、肝、肾较高。主要在体内代谢转化。仅有少量由尿、粪便排泄。②静脉注射本品后快速生物转化为活性代谢物双氢青蒿素，本品的半衰期(t_1/2)不到5分钟，血药浓度峰值(C_max)77μmol/L。③肌注本品后吸收迅速，通常注射后30分钟内达峰值。肌注和静脉注射比较C_max儿童和成人分别为1/45和1/20。消除率分别为32倍和13倍。④本品被血浆酯酶类广泛而快速水解，代谢物双氢青蒿素(DHA)在口服青蒿琥酯中的抗疟作用最强，然而静脉注射给药后青蒿琥酯的作用更强，双氢青蒿素在肝脏通过葡萄糖苷酸化进一步代谢，经尿排泄。在恶性疟患者的尿产物中鉴定出α-双氢青蒿素-β-葡糖甘酸。

(1)妊娠妇女应慎用。

　　(2)治疗后贫血除了网织红细胞短暂性降低之外，临床试验未表明静脉用青蒿琥酯会引发显著的贫血症状。

　　(3)临床试验表明，无论是成人与儿童，通过静脉或肌内注射，其疗效与安全性均相近。

青蒿琥酯片：(1)50mg;(2)100mg。

　　注射用青蒿琥酯：(1)60mg;(2)120mg。

（1）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液    取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含lmg的溶液。

　　对照品溶液    取青蒿琥酯对照品10mg，加甲醇10ml溶解。

　　色谱条件釆用硅胶G薄层板，以乙醇-甲苯-浓氨试液（70∶30∶1.5）为展开剂。

　　测定法    吸取供试品溶液与对照品溶液各5诅，分别点于同一薄层板上，展开，取出晾干后，喷以含2%香草醛的硫酸乙醇溶液（20→100），120℃加热5分钟，在日光下检视。

　　结果判定供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集221图）一致。

　　以上（1）、（2）两项可选做一项。

酸度    取本品0.20g，加水20ml振摇，依法测定（通则0631），pH值应为3.5～4.5。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品0.60g，加5%碳酸氢钠溶液6ml使溶解，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓。（供注射用）

　　氯化物    取本品0.25g，加水25ml振摇，滤过，取续滤液依法检查（通则0801），如发生浑浊，与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品约40mg，精密称定，置10ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    取双氢青蒿素对照品与青蒿素对照品各10mg，置同一10ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合杂质对照品溶液；另取青蒿琥酯对照品10mg，置10ml量瓶中，加混合杂质对照品溶液1ml，加乙腈适量溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂［PhenomenexLunaC18（2），4.6mm×100mm，3μm或效能相当的色谱柱］；以乙腈-磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.0，加水至1000ml）（44∶56）为流动相；柱温为30℃；检测波长为216nm；进样体积20μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，青蒿琥酯峰（保留时间约为9分钟）、两个双氢青蒿素峰与青蒿素峰的相对保留时间分别约为1.0.0.58.0.91与1.30。双氢青蒿素第二个色谱峰的峰高与双氢青蒿素第二个色谱峰和青蒿琥酯峰之间的谷高比应大于5.0。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有与双氢青蒿素（呈两个色谱峰）峰保留时间一致的色谱峰，两峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），如有与青蒿素保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），如有与脱水双氢青蒿素（杂质Ⅰ）（相对保留时间约为2.7）保留时间一致的色谱峰，其峰面积乘以校正因子0.07后不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%），各杂质峰面积的和（杂质Ⅰ峰面积乘以校正因子0.07计）不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%），小于对照溶液主峰面积0.05倍的色谱峰忽略不计。

　　水分    取本品0.5g，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过0.5%。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法）含重金属不得过百万分之二十。

　　细菌内毒素    取本品，依法检查（通则1143），每lmg青蒿琥酯中含内毒素的量应小于1.25EU。（供注射用）

　　无菌    取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后,经薄膜过滤法处理,依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　对照品溶液    取青蒿琥酯对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含4mg的溶液。

　　供试品溶液、系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗疟药。

遮光，密封，在阴凉处保存。

杂质Ⅰ

　　(3R，5aS，6R，8aS，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-3，4，5，5a，6，7，8，8a-八氢-12H-3，12-桥氧-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5