FufangHaojiamiPian

CompoundArtemetherTablets

本品含蒿甲醚（C₁₆H₂₆O₅）应为标示量的90.0%～105.0%，含本芴醇（C₃₀H₃₂Cl₃NO）应为标示量的95.0%～105.0%。

蒿甲醚 20g

　　本芴醇 120g

　　辅料         适量

　　制成         1000片

本品为黄色片。

本品是蒿甲醚与本芴醇按1:6比例配伍的复方，具有杀灭疟原虫中裂殖体的作用。本品适用于由恶性疟原虫引起的体重在5千克及以上患者的急性非重症疟疾的治疗。有报告显示复方蒿甲醚片在对氯喹耐药的地区有效。

(1)成人(>16岁)对于体重达35kg及以上的成人患者，推荐为期3天的治疗方案，总共服用6剂。

　　首次初始剂量为4片，8小时之后再次服用4片，随后两天每天服用2次，每次4片(早晨与晚上各一次)。总共24片。

　　对于体重低于35kg的患者，请参见儿童患者中的剂量。

　　(2)儿童推荐为期3天的治疗方案，总共服用6剂。具体方案如下：

　　体重在5kg至15kg:首次初始剂量为1片，8小时之后再次服用1片，随后两天每天服用2次，每次1片(早晨与晚上各一次)。总共6片。

　　体重在15kg至25kg:首次初始剂量为2片，8小时之后再次服用2片，随后两天每天服用2次，每次2片(早晨与晚上各一次)。总共12片。

　　体重在25kg至35kg:首次初始剂量为3片，8小时之后再次服用3片，随后两天每天服用2次，每次3片(早晨与晚上各一次)。总共18片。

　　体重在35kg以上：首次初始剂量为4片，8小时之后再次服用4片，随后两天每天服用2次，每次4片(早晨与晚上各一次)。总共24片。

(1)药效学    蒿甲醚是来源于青蒿素的一种手性乙缩醛。本芴醇是一种合成芴衍生物的消旋混合物，与其他抗疟药相似(奎宁、甲氟喹、卤泛群),属于芳基-氨基-乙醇家族。两种成分的抗寄生虫作用部位均为疟原虫的食物泡，认为它们在该部位干扰了血红蛋白分解产生的毒性中间产物血红素转换为无毒的疟色素。本芴醇被认为干扰了聚合过程，蒿甲醚则因其过氧化物桥与血红素铁之间相互作用而产生了活性代谢产物。蒿甲醚与本芴醇均具有继发性抑制疟原虫内核苷酸与蛋白合成的作用。体外与体内研究的结果显示复方蒿甲醚不诱导抗药性。已证明通过组成复方，蒿甲醚和本芴醇单独的杀灭血中裂殖体的作用增强。复方蒿甲醚对恶性疟原虫抗药株也有效。

　　(2)药动学    蒿甲醚在服用后大约2小时达到吸收的血药峰浓度。本芴醇，是一种高度亲脂的化合物，延迟2小时后开始吸收，在服用之后大约6～8小时达到血药峰浓度。双氢青蒿素(DHA)是蒿甲醚的一种活性代谢产物。CYP2B6,CYP2C9以及CYP2C19也在一定程度上催化蒿甲醚的代谢。蒿甲醚以及DHA的血浆清除半衰期大约为2小时。本芴醇清除更加缓慢，终末半衰期为3～6天。

①血液以及淋巴系统疾病：嗜酸性粒细胞增多症。②耳部以及迷路疾病：耳鸣。③眼部疾病：结膜炎。④胃肠道疾病：便秘，消化不良，吞咽困难，胃溃疡。⑤一般疾病：步态异常。⑥感染以及传染病：脓肿，肢端皮炎，支气管炎，耳部感染，胃肠炎，蠕虫感染，钩虫感染，脓疱病，流感，下呼吸道感染，疟疾，鼻咽炎，口腔疱疹，肺炎，呼吸道感染，皮下脓肿，上呼吸道感染，泌尿道感染。⑦实验室检查：ALT水平升高，AST水平升高，红细胞压积降低，淋巴细胞形态异常，血小板计数减少或增多，白细胞计数减少或增多。⑧代谢与营养障碍：低钾血症。⑨肌肉骨骼与结缔组织疾病；背痛。⑩神经系统疾病：共济失调，肌阵挛，精细运动延迟，反射亢进，感觉迟钝，眼球震颤。

(1)对蒿甲醚、本芴醇或者复方蒿甲醚片所有辅料过敏者禁用。

　　(2)复方蒿甲醚片与CYP3A4强诱导剂，例如，利福平、卡马西平、苯妥英，圣约翰草同时使用会导致蒿甲醚和/或本芴醇的浓度降低，抗疟疾药的疗效丧失。因此，使用这些药物的患者禁用本品。

　　(3)在可获得其他有效抗疟药的情况下，妊娠前三个月的妇女禁用。

　　(4)具有先天性QTe间期延长或者猝死的家族史，或者伴有任何已知延长QTc间期的临床疾病，例如伴有症状性心律失常，伴有临床相关性心动过速，或者伴有严重心脏病的患者禁用。

　　(5)服用已知能够延长QTe间期的药物的患者禁用。这些药物包括：①IA与Ⅲ类抗心律失常药；②神经镇静药与抗抑郁药；③某些抗生素，包括以下分类的某些药物：大环内酯类、氟喹诺酮类、咪唑类与三唑类抗真菌剂；④某些非镇静性抗组胺药(特非那定、阿司咪唑);⑤西沙必利。

　　(6)已知伴有电解质平衡紊乱的患者禁用，例如低钾血症或者低镁血症。

　　(7)服用任何通过细胞色素酶CYP2D6代谢的药物(例如氟卡尼、美托洛尔、丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明)的患者禁用。

　　(8)存在一种或者多种下列临床或实验室特征的患者禁用。具体如下：临床表现：衰竭、意识损害或者无法唤醒的昏迷、无法进食、深呼吸、呼吸窘迫(酸中毒性呼吸)、多发惊厥、循环衰竭或者休克、肺水肿(放射学)、异常出血、临床性黄疸或蛋白尿。实验室检验：重度正细胞性贫血、血尿、低血糖症、代谢性酸中毒、肾脏损害、高乳酸血症或高寄生虫血症。

卤泛群(halofantrine)以及复方蒿甲醚片不应该在一个月内同时服用，因为本芴醇的清除半衰期较长(3～6天),并且对QT间期存在潜在的叠加效应。

　　由于安全性数据有限，除非没有其他的治疗选择，否则其他抗疟疾药物不应该与复方蒿甲醚片同时服用。

　　对CYP3A4有混合效应的药物，尤其是抗逆转录病毒药物，例如，HIV蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂，以及那些对QT间期有影响的药物，在与复方蒿甲醚片同时服用时应谨慎。

　　复方蒿甲醚片可能降低激素类避孕药的有效性。因此，对于正在使用口服药、经皮贴片，或者其他全身性激素类避孕药的患者，应该建议使用其他非激素类避孕措施。

　　再燃在服用复方蒿甲醚片之后，食物会增强蒿甲醚与本芴醇的吸收。在治疗期间仍不愿进食的患者应该进行密切监测，因为再燃的发生风险可能更大。

　　在接受复方蒿甲醚片治疗之后出现恶性疟感染再燃现象时，患者应该接受一种不同的抗疟疾药物治疗。

(1)利福平口服利福平，一种强CYP3A4诱导剂，与复方蒿甲醚片的联合用药会导致蒿甲醚、双氢青蒿素(DHA,蒿甲醚的代谢产物)以及本芴醇的暴露量分别降低89%、85%以及68%。禁止同时使用CYP3A4强诱导剂，例如，利福平、卡马西平、苯妥英，以及圣约翰草与复方蒿甲醚片。

　　(2)酮康唑口服酮康唑，一种强CYP3A4抑制剂，与单剂量复方蒿甲醚片的联合用药会导致蒿甲醚、DHA以及本芴醇的暴露量出现中等程度增加。当同时服用酮康唑或者其他强效CYP3A4抑制剂时，不需要调整复方蒿甲醚片的剂量。

　　(3)抗逆转录病毒药物抗逆转录病毒药物对于蒿甲醚、DHA以及本芴醇暴露量的影响也是多变的。在接受抗逆转录病毒药物治疗的患者中，使用复方蒿甲醚片应谨慎，因为蒿甲醚、DHA以及本芴醇浓度的降低可能导致复方蒿甲醚片的抗疟疾疗效降低，而增加本芴醇浓度可能导致QT间期延长。

复方蒿甲醚片：每片含本芴醇0.12g,蒿甲醚0.02g。

（1）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液    取本品细粉适量（约相当于蒿甲醚20mg），加丙酮20ml，振摇，滤过，取续滤液。

　　蒿甲醚对照品溶液    取蒿甲醚对照品适量，加丙酮溶解并稀释制成每1ml含1mg的溶液。

　　本芴醇对照品溶液    取本芴醇对照品适量，加丙酮溶解并稀释制成每1ml含6mg的溶液。

　　色谱条件    采用硅胶GF254薄层板，以正己烷-乙酸乙酯-冰醋酸（20:5:2.5）为展开剂。

　　测定法    吸取上述三种溶液各10µl，分别点于同一薄层板上，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视；再喷以20%硫酸甲醇溶液，140℃加热10分钟后，分别置日光和紫外光灯（365nm）下检视。

　　结果    判定置紫外光灯（254nm）下检视时，供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与本芴醇对照品溶液的主斑点一致；分别置日光和紫外光灯（365nm）下检视，供试品溶液所显两主斑点的位置和颜色均应分别与蒿甲醚对照品溶液和本药醇对照品溶液的主斑点一致。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液相应两主峰的保留时间一致。

　　以上（1）、（2）两项可选做一项。

有关物质I照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　溶剂水-乙腈（1:1）。

　　供试品溶液    取本品3片，加水6ml使崩解，加乙腈6ml，超声15分钟，以每分钟4000转离心，取上清液。

　　对照品贮备液    分别取蒿甲醚对照品、α-蒿甲醚对照品、双氢青蒿素对照品与蒿甲醚杂质II对照品各适量，精密称定，加溶剂适量使溶解并定量稀释制成每1ml中含上述四种对照品各0.1mg的混合溶液。

　　对照品溶液（1）取对照品贮备液，用溶剂定量稀释制成每1ml中含蒿甲醚、α-蒿甲醚、双氢青蒿素与蒿甲醚杂质II各5µg的溶液。

　　对照品溶液（2）取对照品贮备液，用溶剂定量稀释制成每1ml中含蒿甲醚、α-蒿甲醚、双氢青蒿素与蒿甲醚杂质II各10µg的溶液。

　　对照品溶液（3）取对照品贮备液，用溶剂定量稀释制成每1ml中含蒿甲醚、α-蒿甲醚、双氢青蒿素与蒿甲醚杂质II各15µg的溶液。

　　对照品溶液（4）取对照品贮备液，用溶剂定量稀释制成每1ml中含蒿甲醚、α-蒿甲醚、双氢青蒿素与蒿甲醚杂质II各25µg的溶液。

　　对照品溶液（5）取对照品贮备液，用溶剂定量稀释制成每1ml中含蒿甲醚、α-蒿甲酰、双氢青蒿素与蒿甲醚杂质II各50µg的溶液。

　　对照品溶液（6）取对照品贮备液，用溶剂定量稀释制成每1ml中含蒿甲醚、α-蒿甲醚、双氢青蒿素与蒿甲醚杂质II各75µg的溶液。

　　系统适用性溶液    取本品3片，研细，90℃加热2小时，取出，放冷，加水5ml，乙腈5ml，超声15分钟，以每分钟4000转离心，取上清液，加每1ml含双氢青蒿素0.6mg的溶液［以水-乙腈（1:1）为溶剂］1ml，加每1ml含α-蒿甲醚0.2mg的溶液［以水-乙腈（1:1）为溶剂］1ml，摇匀。

　　色谱条件釆用硅胶GF254薄层板，以正己烷-乙酸乙酯-冰醋酸（20:5:2.5）为展开剂（展开前层析缸需预先饱和15分钟）。

　　测定法    吸取供试品溶液、对照品溶液（1）～（6）与系统适用性溶液各20µl，分别点于同一薄层板上，冷风吹干，避光展开12cm，取出，冷风吹干，再喷以5%香草醛硫酸溶液，晾干。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液应显6个清晰分离的斑点（按Rf值从大到小依次为蒿甲醚、未知杂质、α-蒿甲醚、蒿甲醚杂质I、双氢青蒿素、蒿甲醚杂质II）。

　　限度    供试品溶液如显杂质斑点，α-蒿甲醚、双氢青蒿素和蒿甲醚杂质II，与对照品溶液中蒿甲醚、双氢青蒿素和蒿甲醚杂质II斑点比较分别不得过0.3%、1.0%和1.5%;蒿甲醚杂质I、其他单个杂质和其他杂质总量，与对照品溶液中蒿甲醚斑点比较分别不得过0.5%、0.2%和0.5%。

　　有关物质II照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　离子对溶液    取己烷磺酸钠5.65g和磷酸二氢钠2.75g，加水800ml溶解，用磷酸调节pH值至2.3，用水稀释至1000ml，摇匀。

　　混合溶剂    取离子对溶液100ml，加水30ml，混匀，再加正丙醇100ml，用乙腈稀释至500ml。

　　供试品溶液    取本品5片，置500ml量瓶中，加水30ml，振摇使崩解，加正丙醇100ml，超声15分钟，再加离子对溶液100ml和乙腈200ml，超声30分钟，放冷，用乙腈稀释至刻度，摇匀，以每分钟4000转离心5分钟，取上清液。

　　对照溶液精密量取供试品溶液适量，用混合溶剂定量稀释制成每1ml中约含1.2µg的溶液。

　　系统适用性溶液    取本芴醇与本芴醇杂质I各适量，加混合溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含本芴醇1.2mg与本芴醇杂质10.02mg的混合溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（AgilentNucleosil100-5C18，4.0mm×125mm，5µm或效能相当的色谱柱）；以离子对溶液-水-乙腈-正丙醇（20:50:25:5）为流动相A，离子对溶液-水-乙腈-正丙醇（20:10:65:5）为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为300nm；进样体积5µl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，本芴醇的拖尾因子应在0.8-5.0之间，本芴醇峰与本芴醇杂质I峰之间的分离度应大于0.5。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%）。

　　含量均匀度    按含量测定项下测得的每片中蒿甲醚与本芴醇的含量计算，均应符合规定（通则0941）。

　　溶出度蒿甲醚照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）测定。

　　溶出条件    以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时和3小时时取样。

　　供试品溶液    经1小时和3小时时各取溶出液约10ml，静置3分钟，滤过，取续滤液。

　　对照品溶液    取蒿甲醚对照品适量，精密称定，加水-乙腈（1:1）适量，超声使溶解并定量稀释制成每1ml中约含20µg的溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-正丙醇-三氟乙酸（400:500:100:1）为流动相；检测波长为210nm；进样体积100µl。

　　系统适用性    要求理论板数按蒿甲醚峰计算不低于3000。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，照高效液相色谱法（通则0512）试验，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片中蒿甲醚的溶出量。

　　限度    在1小时和3小时时的限度分别为标示量的45%和65%，均应符合规定。

　　本芴醇照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）测定。

　　溶出条件    以1%氯化苄基二甲基烷基胺的0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时取样。

　　测定法    取溶出液约10ml，静置3分钟，滤过，精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在342nm的波长处测定吸光度，按C30H32Cl3NO的吸收系数（）为300.8计算每片中本芴醇的溶出量。

　　限度    标示量的60%，应符合规定。

　　其他    应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　离子对溶液、混合溶剂见有关物质II项下。

　　供试品溶液    取本品10片，分别置100ml量瓶中，加水6ml使崩解，加正丙醇20ml，超声15分钟，再加离子对溶液20ml与乙腈40ml，超声30分钟，放冷，用乙腈稀释至刻度，摇匀，以每分钟4000转离心5分钟，取上清液。

　　对照品溶液    取蒿甲醚对照品与本芴醇对照品各适量，精密称定，加混合溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中分别约含蒿甲醚0.2mg与本芴醇1.2mg的混合溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以离子对溶液-乙腈（70:30）为流动相A，离子对溶液-乙腈（30:70）为流动相B，按下表进行梯度洗脱；蒿甲醚检测波长为210nm，本芴醇检测波长为380nm；进样体积20µl。

　　系统适用性    要求蒿甲醚峰与本芴醇峰之间的分离度应大于5.0。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的含量，并求得10片的平均含量。

抗疟药。

遮光，密封，在阴凉干燥处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5