Dixipan

Diazepam

本品为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮。按干燥品计算，含C₁₆H₁₃ClN₂O不得少于98.5%。

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。

　　本品在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。

　　熔点  本品的熔点（通则0612第一法）为130~134℃。

　　吸收系数  取本品，精密称定，加0.5%硫酸的甲醇溶液溶解并定量稀释使成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在284nm的波长处测定吸光度，吸收系数（）为440～468。

　　①焦虑症；②镇静催眠；③抗癫痫和抗惊厥：静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药物，但同时需用其他抗癫痫药巩固与维持；对破伤风轻度阵发性惊厥也有效；④口服可用作麻醉前给药以减少焦虑和紧张，也可起基础麻醉的效能，静脉注射可用于全麻的诱导；⑤可缓解局部肌肉或关节的炎症所引起的反射性肌肉痉挛，上运动神经元的病变，手足徐动症和僵人综合征的肌肉痉挛，颞颌关节病变引起的咬肌痉挛；⑥恐惧症；⑦紧张性头痛；⑧特发性震颤。

　　（1）口服 成人∶①抗焦虑，一次2.5～10mg，一日2～4次。②镇静、催眠、急性乙醇戒断，第一日∶一次10mg，一日3～4次，以后按需要减少到一次5mg，一日3～4次。老年或体弱患者应减量。

　　（2）肌内或静脉注射 成人∶①基础麻醉或静脉全麻，10～30mg。②镇静、催眠或急性乙醇戒断，开始 10mg，以后按需每隔 3～4 小时加5～10mg。24小时总量以 40～50mg为限。③癫痫持续状态和严重复发性癫痫，开始静脉注射 10mg，每间隔10~15分钟可按需增加甚至达最大限用量。破伤风时可能需要较大药量。老年和体弱患者，肌内注射或静脉注射的用量减半。静脉注射宜缓慢，每分钟2～5mg。

【儿科用法与用量】

（1）口服<1岁，一日1~2.5mg；幼儿一日不超过5mg；5~10岁小儿一日不超过10mg。

（2）静脉注射 一次0.25~0.5mg/kg，但一次不能超过20mg，缓慢注射。

【儿科注意事项】

（1）6个月以内的婴儿慎用。

（2）久服可产生耐受性和依赖性。

　　（1）药效学 

苯二氮草类药物为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，表现为抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫和骨骼肌松弛作用。本类药物的作用机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化γ-氨基丁酸（GABA）抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮草类受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。

　　本类药物为苯二氮草受体的激动药，苯二氮草受体为功能性超分子的功能单位，又称为苯二氮草-GABA受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯离子通道的阈阀（gating）功能。GABA受体激活导致氯通道开放，使氯离子通过神经细胞膜内流，细胞膜超极化，抑制神经元的放电，神经细胞兴奋性降低。苯二氮草类药物可增加氯离子通道开放的频率，可能通过增强 GABA 与其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯二氮草类还作用在 GABA依赖性受体。

①抗焦虑作用。能选择性地抑制边缘系统中的海马和杏仁核神经元电活动的发放和传播，产生抗焦虑作用。

　　②镇静催眠作用。通过刺激上行性网状激活系统内的 GABA 受体，提高 GABA在中枢神经系统的抑制。分子药理学研究提示，如减少或拮抗GA-BA的合成，本类药物的镇静催眠作用降低;如增加其浓度则能加强苯二氮草类药的催眠作用。苯二氮草类药物的镇静催眠作用强于巴比妥类，但其宿醉的不良反应低于巴比妥类。能够明显缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，减少觉醒次数。主要是延长慢波睡眠第Ⅱ期、缩短第Ⅳ期，对于快速眼动睡眠时间的影响不明显。

　　③抗惊厥与抗癫痫作用。可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起的异常放电的扩散，但不能消除原发病灶的异常放电。

　　④骨骼肌松弛作用。主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。地西泮由于具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯二氮草类也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。

　　⑤其他作用。苯二氮草类药物可能引起暂时性记忆缺失。地西泮、劳拉西泮、三唑仑、咪达唑仑等在大剂量时可以干扰记忆通路的建立或记忆信息的保存，表现为顺行性遗忘或逆行性遗忘，从而影响到用药后对于部分经历事件的记忆或对于用药前经历事件的部分遗忘。

　　（2）药动学 

口服吸收快而完全，达峰时间（t_max）为1～2 小时，肌内注射吸收慢且不规则，峰浓度（C_max）低于同剂量口服。蛋白结合率为98%;脂溶性高，易通过血-脑脊液屏障，静脉注射可快速起效，但药物很快再分布入其他组织，疗效快速消失;可通过胎盘，并进入乳汁。在肝脏经 CYP2C19 代谢，活性代谢产物包括去甲西泮、替马西泮和奥沙西泮。地西泮及其代谢产物主要经尿排出，终末消除半衰期（t_1/2β）约1～2日;代谢产物的半衰期更长（2～5日）。

（1）常见的不良反应 嗜睡、头晕、乏力、皮疹、低血压等；大剂量时可有共济失调、震颤。

　　（2）个别患者发生兴奋、多语、欣快感、睡眠障碍甚至幻觉。停用后上述症状很快消退。可见腹泻、肌无力、疲劳、呼吸抑制等。

　　（3）严重的不良反应 中性粒细胞减少。

①对地西泮过敏者;②严重肝功能、呼吸功能不全;③睡眠呼吸暂停综合征;④重症肌无力;⑤急性闭角型青光眼。

　　（1）在分娩前 15小时内应用本品 30mg 以上，尤其是肌内或静脉注射，可使新生儿发生致命性的心律失常，以及窒息、肌张力减退、低体温、吸吮不能、厌食和对冷刺激反应微弱和抑制代谢。

　　（2）美国 FDA 妊娠期药物安全性分级∶口服给药 D，肠道外给药D，直肠给药 D。

　　（3）哺乳期妇女使用本品可能对乳儿产生危害。

　　（4）静脉注射易发生静脉血栓或静脉炎。

　　（5）不推荐用于精神病患者。

　　（6）慢性肺功能不全患者使用本品有出现呼吸抑制的风险，应调整剂量。

　　（7）儿童和老年患者使用苯二氮草类药物，有出现精神反应和异常反应的报道，一旦出现，应停药。

　　（8）老年或体质虚弱的患者使用本品，应调整剂量，防止出现共济失调或过度镇静。

　　（9）静脉注射宜慢，否则可引起心脏停搏和呼吸抑制。

　　（10）静脉注射用于经口腔作内窥镜检查时，若有咳嗽、呼吸抑制、喉头痉挛等反射活动，应同时应用局部麻醉药。

（1）抗酸药可延迟但不减少地西泮吸收。

　　（2）本品与苯妥英钠合用时可改变后者的代谢速度和血药浓度。

　　（3）与利福平合用时，可增加本品的代谢，血药浓度随之降低。

　　（4）与乙醇及其他中枢神经抑制药（如巴比妥类、吩噻嗪类、三环类抗抑郁药等）合用，中枢抑制作用增强。

　　地西泮片∶（1）2.5mg ;（2）5mg。地西泮注射液∶2ml∶10mg。

（1）取本品约10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外光灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光。

　　（2）取本品，加0.5%硫酸的甲醇溶液制成每1ml中含5μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在242nm、284nm与366nm的波长处有最大吸收；在242nm波长处的吸光度约为0.51，在284nm波长处的吸光度约为0.23。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集138图）一致。

　　（4）取本品20mg，用氧瓶燃烧法（通则0703）进行有机破坏，以5%氢氧化钠溶液5ml为吸收液，燃烧完全后，用稀硝酸酸化，并缓缓煮沸2分钟，溶液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。

乙醇溶液的澄清度与颜色  取本品0.10g，加乙醇20ml，振摇使溶解，溶液应澄清无色；如显色，与黄色1号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

　　氯化物  取本品1.0g，加水50ml，振摇10分钟，滤过，分取滤液25ml，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.014%）。

　　有关物质  照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液  取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　对照溶液  精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（70∶30）为流动相；检测波长为254nm；进样体积10μl。

　　系统适用性  要求理论板数按地西泮峰计算不低于1500。

　　测定法  精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。

　　限度  供试品溶液  色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍（0.3%）。

　　干燥失重  取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣  不得过0.1%（通则0841）。

取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸与醋酐各10ml使溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于28.47mg的C₁₆H₁₃ClN₂O。

密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5