Aoshaxipan

Oxazepam

本品为5-苯基-3-羟基-7-氯-1，3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮。按干燥品计算，含C₁₅H₁₁ClN₂O₂不得少于98.5%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭。

　　本品在乙醇、三氯甲烷或丙酮中微溶，在乙醚中极微溶解，在水中几乎不溶。

　　熔点 本品的熔点（通则0612）为198～202℃。熔融时同时分解。

主要用于焦虑、紧张、激动；也可用于催眠、焦虑伴有精神抑郁的辅助用药；并能缓解急性乙醇戒断症状。

成人，口服∶抗焦虑，一次15～30mg，一日3～4次。镇静催眠、急性酒精戒断症状，一次15～30mg，一日3～4次。一般性失眠，15mg，睡前服。老年或体弱患者抗焦虑时开始用小量，一次7.5mg，一日3次，按需增至一次15mg，一日3～4次。

（1）药效学

苯二氮草类药物为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，表现为抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫和骨骼肌松弛作用。本类药物的作用机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化γ-氨基丁酸（GABA）抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮草类受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。

　　本类药物为苯二氮草受体的激动药，苯二氮草受体为功能性超分子的功能单位，又称为苯二氮草-GABA受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯离子通道的阈阀（gating）功能。GABA受体激活导致氯通道开放，使氯离子通过神经细胞膜内流，细胞膜超极化，抑制神经元的放电，神经细胞兴奋性降低。苯二氮草类药物可增加氯离子通道开放的频率，可能通过增强 GABA 与其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯二氮草类还作用在 GABA依赖性受体。

　　①抗焦虑作用。能选择性地抑制边缘系统中的海马和杏仁核神经元电活动的发放和传播，产生抗焦虑作用。

　　②镇静催眠作用。通过刺激上行性网状激活系统内的 GABA 受体，提高 GABA在中枢神经系统的抑制。分子药理学研究提示，如减少或拮抗GA-BA的合成，本类药物的镇静催眠作用降低;如增加其浓度则能加强苯二氮草类药的催眠作用。苯二氮草类药物的镇静催眠作用强于巴比妥类，但其宿醉的不良反应低于巴比妥类。能够明显缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，减少觉醒次数。主要是延长慢波睡眠第Ⅱ期、缩短第Ⅳ期，对于快速眼动睡眠时间的影响不明显。

　　③抗惊厥与抗癫痫作用。可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起的异常放电的扩散，但不能消除原发病灶的异常放电。

　　④骨骼肌松弛作用。主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。地西泮由于具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯二氮草类也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。

　　⑤其他作用。苯二氮草类药物可能引起暂时性记忆缺失。地西泮、劳拉西泮、三唑仑、咪达唑仑等在大剂量时可以干扰记忆通路的建立或记忆信息的保存，表现为顺行性遗忘或逆行性遗忘，从而影响到用药后对于部分经历事件的记忆或对于用药前经历事件的部分遗忘。

（2）药动学 

口服吸收慢，口服 45～90分钟生效，达峰时间（t_max）为2～4小时。血浆蛋白结合率为86%～97%，本品可以通过胎盘，也可进入乳汁中。代谢生成无活性的葡糖醛酸结合物，从尿排泄。半衰期（t_1/2）为5～12小时。

（1）常见的不良反应 嗜睡、眩晕、头痛、药物依赖、撤药症状或体征。严重的不良反应∶晕厥。

（2）较少见的不良反应有：精神错乱、情绪抑郁、头痛、恶心、呕吐、排尿障碍等。老年、体弱、幼儿、肝病和低蛋白血症患者，对本类药的中枢抑制作用较敏感。逾量表现有∶持续的精神紊乱，嗜睡深沉，震颤，持续的说话不清，站立不稳，心动过缓，呼吸短促或困难，严重的肌无力。

（3）突然停药后可能发生撤药症状。一般半衰期短或中等的本类药，停药后2～3日出现，半衰期长者则在停药后10～20日发生。撤药症状中，较多见的为睡眠困难，异常的激惹状态和神经质；较少见的或罕见的有腹部或胃痉挛、精神错乱、惊厥、肌肉痉挛、恶心或呕吐、颤抖、异常的多汗。严重的撤药症状多见于长期服用过量的患者；也有曾在连续服用，血药浓度一直保持在安全有效范围内，几个月后突然停药而发生。失眠反跳现象、神经质、激惹，多数见于长时期单次夜间服药，撤药后发生。半衰期短的药物停药后发生快而严重的撤药反应。

（1）对苯二氮草类药物过敏者。

（2）精神病和急性闭角型青光眼。

（3）美国 FDA妊娠期药物安全性分级∶口服给药 D。

（1）哺乳期妇女使用本品，可能对乳儿有危害。

　　（2）6岁以下儿童使用本品的安全性和有效性尚未建立。6～12岁患者使用本品的剂量尚未确定。

　　（3）老年患者使用本品较易引起低血压、兴奋。

　　（4）使用本品后血压下降的患者可导致心脏并发症。

　　（1）与易成瘾的和其他可能成瘾药合用时，成瘾的危险性增加。

　　（2）饮酒及与全麻药、可乐定、其他镇静催眠药、镇痛药、单胺氧化酶 A（MAO-A）抑制药和三环抗抑郁药合用时，可彼此相互增效。阿片类镇痛药的用量至少应减至 1/3，而后按需逐渐增加。

　　（3）与抗高血压药或利尿降压药合用时，可使本类药的降压增效。

　　（4）与钙拮抗药合用时，可能使低血压加重。

（6）与西咪替丁合用时，可以抑制苯二氮草类药物在肝脏的氧化代谢。

　　（7）普萘洛尔与苯二氮草类药物合用时可导致癫痫发作的类型和（或）频率改变，应及时调整剂量，包括普萘洛尔在内的血药浓度可能明显降低。

　　（8）卡马西平与苯二氮草类药物，由于肝微粒体酶的诱导使卡马西平和（或）本类药物的血药浓度下降，消除半衰期缩短。

　　（9）与扑米酮合用，由于药物代谢的改变，可能引起癫痫发作类型改变，需调整扑米酮的用量。

　　（10）与左旋多巴合用时，可降低后者的疗效。

奥沙西泮片∶15mg。

（1）取本品约10mg，加盐酸溶液（l→2）15ml，缓缓煮沸，置冰水中冷却，加亚硝酸钠试液4ml，用水稀释成20ml，再置冰浴中，10分钟后，滴加碱性β-萘酚试液 ，即产生橙红色沉淀，放置色渐变暗。

　　（2）取本品，用乙醇制成每1ml中含10µg 的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在229nm的波长处有最大吸收，在315nm的波长处有较弱的最大吸收。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集75图）一致。

酸度取本品1.0g，加水50ml制成混悬液，依法测定（通则0631），pH值应为5.0～7.0。

　　有关物质　照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　对照品溶液　取杂质I对照品与杂质II对照品各适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中各约含0.5mg的溶液。

　　对照溶液　精密量取供试品溶液与对照品溶液各适量，用乙腈定量稀释制成每1ml中各约含lµg 的溶液。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢铵溶液-甲醇（45∶55，用三乙胺调节pH值至8.0）为流动相；检测波长为230nm；进样体积10µl。

　　系统适用性要求　对照溶液色谱图中，岀峰顺序依次为奥沙西泮、杂质I与杂质Ⅱ，其中杂质I峰与杂质II峰之间的分离度应符合要求，理论板数按奥沙西泮峰计算不低于3000。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度　供试品溶液色谱图中如有与对照溶液中杂质I、杂质II保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.2%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中奥沙西泮峰面积（0.2%），杂质总量不得过1.0%。

　　干燥失重　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（通则0831）。

　　炽灼残渣　不得过0.1%（通则0841）。

取本品约0.25g，精密称定，加冰醋酸5ml和醋45ml使溶解后，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于28.67mg的C₁₅H₁₁ClN₂O₂。

抗焦虑药。

遮光，密封保存。

　　杂质Ⅰ

　　C₁₇H₁₃ClN₂O₃ 　328.76

　　(3RS)-7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂䓬-3-乙酸酯

　　杂质Ⅱ

　　C₁₅H₉ClN₂O 　268.70

　　6-氯-4-苯基喹唑啉-2-甲醛

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5