Bentuoyingna

PhenytoinSodium

本品为5，5-二苯基乙内酰脲钠盐。按干燥品计算，含C₁₅H₁₁N₂NaO₂应为98.0%～102.0%。

本品为白色粉末；无臭；微有引湿性；在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英；水溶液显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊。

　　本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。

①癫痫全面强直阵挛性发作、单纯及复杂部分性发作、继发性全面性发作和癫痫持续状态;②三叉神经痛;③发作性舞蹈手足徐动症;④发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患）;⑤肌强直症;⑥三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍，心律失常。

（1）口服 

成人∶一日 250～300mg，开始时一次100mg，一日2次，在1～3周内加至一日 250～300mg，分3次服用，或 5mg/（kg·d），但由于个体差异及饱和动力学的特点，用药需个体化。在分次应用发作控制和血药浓度达到稳态后，可考虑改用长效（控释）制剂一次顿服。如果发作频繁，需要很快达到治疗有效血药浓度，可按体重12～15mg/kg药量分成 2～3次服用，每6小时1次，第二日开始给予100mg（或按体重1.5～2mg/kg），一日3次，直到调整至最佳剂量为止。用作胶原酶合成抑制剂时，开始一日按体重2～3mg/kg分2次服用，在2～3周内增加到患者能够耐受的用量，血药浓度至少达到8μg/ml。一般一日100～300mg。

　　（2）静脉注射 

成人∶癫痫持续状态，150～250mg，每分钟不超过 50mg，需要时30分钟后可再次静脉注射 100～150mg，一日总量不超过500mg。老年、重病和肝功能受损患者，静脉注射量要减少，注射速度也减慢到每2～3分钟 50mg，以免发生不良或中毒反应。

（1）药效学

　　乙内酰脲类药物通过减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定，限制 Na+通道介导的发作性放电的扩散。在神经元水平，当产生神经冲动时，苯妥英钠可延长通道失活时间而减少钠和钙离子内流，它阻滞强直后增强（PTP）的形成，抑制神经元持续性高频发放，阻止异常放电向周围的正常脑组织扩散，从而防止发作性电活动的扩散和传播。因此苯妥英钠对局限性发作和全面强直阵挛性发作有效，对失神发作、失张力发作、肌阵挛发作疗效较差。苯妥英钠产生抗癫痫作用时，不引起中枢神经系统的全面抑制。

　　乙内酰脲类药物对小脑有兴奋作用，激活小脑至大脑皮质的抑制通路，并使小脑浦肯野细胞（Purkinje cell）放电增加而使皮质发作性活动减少。在动物实验中尚有增强 GABA的抑制作用及阻滞钙通道，但这些机制在治疗浓度范围内并不出现。

　　抗神经痛的机制亦未阐明。可能作用于中枢神经系统降低突触传递或降低引起神经元放电的短暂刺激（抗点燃效应）的综合作用。苯妥英钠可升高面部的痛觉阈和由于降低兴奋性和反复放电的持续性而缩短疼痛发作的时间。

　　乙内酰脲类药能诱导肝脏微粒体酶，因而加速了与这些酶有关的药物代谢。

　　（2）药动学 

口服吸收较缓慢，达峰时间（t_max）为4～12小时，85%～90%由小肠吸收;肌内注射吸收不完全且不规则，肌内注射后峰浓度（C_max）仅为口服的1/3。口服片剂的生物利用度（F） 为95%，吸收后分布于细胞内、外液，细胞内可能多于细胞外，可通过胎盘，进入胎儿血液循环，少量药物分布在乳汁中。血浆蛋白结合率为85%～95%，主要与白蛋白结合，在脑组织内蛋白结合可能略高。表观分布容积（V_d）为 0.5～0.8L/kg。在肝内代谢，主要生成失活对羟基衍生物（约占 50%～70%），经肾排泄，碱性尿排泄较快。半衰期（t_1/2）为 22 小时，但变异范围很大（7～42 小时）。长期服药者t_1/2可延长至15～95 小时，甚至更长。每日口服 300mg，7～10 日可达稳态浓度（C_ss）。有效血浓度为 10～20μg/ml （40～80μmol/L）。

　　在应用一定剂量药物后，肝脏羟化代谢能力达饱和，此时即使增加很小剂量就可造成血药浓度不成比例地升高，出现不良反应，为零级消除动力学的典型药物，所以在有效血药浓度低值时，每次增加剂量以每日50mg 为宜，当血药浓度达 15μg/ml 时，增加剂量以每日25mg为妥。增加剂量后应观察 2～3周，以达到新的稳态浓度（C_ss），因为此时的半衰期（t_1/2）变长，所以达到稳态浓度的时间也延长，且可避免假稳态现象。

（1）较常见不良反应 有行为改变、笨拙或步态不稳、思维混乱、持续性眼球震颤、共济失调、动作不协调、舞蹈手足徐动症、小脑前庭症状，发作次数增多，感觉异常、精神改变，肌力减弱、发音不清、头痛、头晕、失眠、手抖或长期应用引起的中枢神经系统或小脑中毒所致的不正常兴奋、紧张、神经质或烦躁易怒、精神混乱，恶心、呕吐、便秘、齿龈增生、出血，多毛、瘙痒、皮疹、肝脏毒性。

　　（2）较少见不良反应 有颈部或腋部淋巴结肿大（IgA减少），发热，5%～10%发生皮疹。

　　（3）罕见不良反应有尿色发暗、大便色淡、食欲减退、严重的胃痛、黄疽、维生素 D和钙代谢紊乱，骨折、骨质异常或生长缓慢，骨软化症。

（4）严重不良反应;有大疱性皮肤病、紫癜、湿疹、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死，白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、粒细胞生成障碍、各类血细胞减少，肝脏损害、中毒性肝炎，红斑狼疮，肾毒性。

　　（5）过量的症状 有视力模糊或复视，笨拙或行走不稳和步态瞒跚、精神混乱，严重的眩晕或嗜睡，幻觉、恶心、语言不清。

　　（6）不良反应与血药浓度密切相关 血药浓度超过 20μg/ml时出现眼球震颤;超过 30μg/ml时出现共济失调;如超过 40μg/ml 会出现严重不良反应，如嗜睡、昏迷。血药浓度持续超过治疗范围可出现谵妄、脑病、精神病等意识模糊状态。

对苯妥英或其他乙内酰脲类药过敏者。

（1）对乙内酰脲类中的一种药过敏者，对其他同族药如甲芬妥英、乙苯妥英钠也可能过敏。

　　（2）有致癌的报道，包括在妊娠时服用，分娩后小儿患有神经母细胞瘤。

　　（3）美国 FDA 妊娠期药物安全性分级∶口服给药 D;肠道外给药 D。

　　（4）苯妥英钠可通过胎盘。虽然绝大多数患有癫痫妇女服用苯妥英钠可分娩正常婴儿，但也有报道认为在孕期服用苯妥英钠，孕妇癫痫发作的频率和新生儿致畸和致恶性肿瘤的风险增加。婴儿先天性异常包括兔唇、腭裂、心脏异常和"胎儿苯妥英钠综合征"（产前生长缺陷、小头、颅面异常，指甲发育不良和精神发育迟滞）等发生率较高。小量叶酸可减少畸胎的发生。临床上凡是用苯妥英钠能够控制发作的患者，在怀孕期间可继续使用，并保持有效血药浓度。由于妊娠时苯妥英钠的吸收和代谢会有改变，应经常监测血药浓度，遇有发作次数增多，应增加用量，分娩后再重新调整。

　　（5）服用苯妥英钠的孕妇所分娩的新生儿发生危及生命的出血的危险性增高（通常在出生后 24 小时内），苯妥英钠还可使母体维生素 K减少，增加分娩时出血的危险，预防性地在分娩前1个月及分娩时给母体以水溶性维生素 K，在产后立即给予新生儿注射维生素 K可以减少出血的危险性。

　　（6）苯妥英钠可经乳腺分泌进入乳汁，虽然对乳儿的危害很小，为安全起见，一般主张服用苯妥英钠的母亲，不要母乳喂养。

　　（7）老年人慢性低蛋白血症的发生率往往较高，治疗上合并用药又较多，药物之间相互作用复杂，所以老年人应用苯妥英钠时须慎重，用量应偏低，并经常监测血药浓度。静脉注射时速度需减慢，2～3分钟内不超过50mg。老年人较易嗜睡，最好在睡前服用。

　　（8）小儿由于表观分布容积（Va）与半衰期（Arna）随年龄而变化，因此儿科患者应经常作血药浓度测定。早产儿的V。平均为1.2L/kg，足月平产儿为0.8L/kg，保持恒定直到96周。初生儿在3个月内苯妥英钠的蛋白结合率降低，游离苯妥英钠可高达 40%，所以总的血药浓度维持在6～14μg/ml 的较低水平。不足月婴儿的苯妥英钠 tr2显著延长，反映肝脏的不成熟性，因而苯妥英钠代谢率下降。在子宫内受过苯妥英钠影响的婴儿的代谢速度较快，可能是肝脏代谢酶受到诱导的结果。由于新生儿和婴儿期间苯妥英钠的这种药代动力学的特殊性，临床上对中毒症状评定有困难，一般不首先考虑选用苯妥英钠。

　　学龄前儿童需要有系统地测定血药浓度以决定每日用量和给药次数，有的儿童需每日15mg/kg以维持治疗浓度，由于幼年期间肝脏代谢能力强而且快，半衰期较短。峰值期可能出现中毒症状，谷值时又因血药浓度偏低而发作，应多次测定血药浓度，了解波动的详情。

　　（9）HLA-B*1502等位基因阳性者，使用本品出现 Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死的风险大，应避免。亚洲人包括南亚印度人该基因阳性者极为普遍。

　　（10）苯妥英钠较常见的并发症为齿龈增生，一般在治疗开始后6个月内出现。15岁以下儿童的发生率高于成人。前部齿龈的增生比后部严重。如果在治疗开始 10 日内加强口腔清洁卫生和加用夹板，可以减低齿龈增生的速度和程度。

　　（11）卟啉病患者使用本品可加重症状。

　　（12）避免突然停药，以免引起癫痫持续状态。

　　（13）有报道使用本品自杀的风险增加，注意监护。

　　（14）对其他临床试验的干扰 ①由于酶诱导使代谢加快，使地塞米松试验不准确，故做抑制试验时需加大地塞米松剂量;②可使蛋白结合碘血清浓度降低，而出现甲状腺功能低下的症状，此现象在应用苯妥英钠1周以上才出现，停药后可持续7～10 日;③苯妥英钠治疗可以使血循环中游离甲状腺素浓度减低，使甲状腺功能试验不准确，但基础代谢不受影响;④可使血清碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶（GGT）和血糖浓度升高。

　　（15）下列情况应慎用①嗜酒，可使苯妥英钠的血药浓度降低 ②贫血，严重感染的危险性增加;③心血管病，尤其是老年人，药物静脉注射时可引起室颤或心搏出量减少;④糖尿病，血糖可能升高;⑤肝功能损害，可使苯妥英钠代谢率下降;）肾功能损害可影响苯妥英钠的排泄;⑦甲状腺功能异常可能由于分解代谢加速而使血清 T4浓度降低。

苯妥英钠的药物相互作用主要是由于竞争血浆蛋白结合部位和诱导/抑制肝药酶而产生。

　　（1）长期应用对乙酰氨基酚患者应用苯妥英钠可增加肝脏毒性，而且前者的代谢加速，疗效降低。

　　（2）与肾上腺皮质激素、含雌激素的口服避孕药、促肾上腺皮质激素、环孢素、洋地黄类、雌激素、左旋多巴或奎尼丁合用时，这些药物的疗效降低，因为苯妥英钠可诱导肝药酶，加快上述药物的代谢。

　　（3）苯妥英钠与雷诺嗪、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼罗替尼、依曲韦林、洛匹那韦、地拉韦啶、马拉韦罗、依立替康、伊沙匹隆、托伐普坦、屈奈达隆、坦罗莫司等 CYP3A4的底物合用，这些药物的血药浓度降低，应避免。如必须合用，应增加这些药物的剂量并严密监测出现毒性反应的可能。

　　（4） 与他克莫司、伏立康唑或泊沙康唑合用，CYP3A4调节的这些药物或其活性代谢物的代谢被诱导，血药浓度降低，而CYP3A4调节的苯妥英钠的代谢被抑制，苯妥英钠的血药浓度上升，出现毒性的风险增加。

　　（5）与利多卡因合用，由于肝酶代谢被诱导，利多卡因的血药浓度降低。另一方面，两药均为I B类抗心律失常药，对心脏抑制的作用叠加。

　　（6） 与甲氨蝶呤合用，苯妥英钠的胃肠道吸收减少，消除增加，苯妥英钠的有效性下降。甲氨蝶呤与血浆蛋白的结合被苯妥英取代，甲氨蝶呤中毒的风险增加。

　　（7）与阿扎丙宗合用，苯妥英钠的代谢被抑制，苯妥英血浆蛋白结合的位点被取代，苯妥英中毒的风险增加。

　　（8）与贝克拉胺合用，可出现白细胞减少。。

　　（9）长期饮酒可减低苯妥英钠的血浓度和疗效，但服苯妥英钠的同时大量饮酒可增加血药浓度。

　　（10）与香豆素类抗凝药（特别是双香豆素）、氯霉素、异烟肼、保泰松、磺胺等药物合用，由于它们可降低苯妥英钠的代谢，使血药浓度增高，从而增强疗效或引起不良反应;与香豆素类抗凝药合用时，开始可增加抗凝效应，但持续应用时则降低。

　　（11）与含镁、铝或碳酸钙的抗酸药合用可降低苯妥英钠的生物利用度，两药应相隔 2～3 小时服用。

　　（12）与磺酰脲类等口服降糖药或胰岛素合用需调整后两者的剂量。

　　（13）有报道本品与多巴胺同时静脉滴注可引起低血压和心脏停搏。故两药不宜同时静脉滴注。

　　（14）虽然苯妥英钠消耗体内的叶酸，但增加叶酸反而可降低苯妥英钠的血药浓度而削弱对发作的控制。

　　（15）苯巴比妥或扑米酮对苯妥英钠的影响很大，应定期监测血药浓度;与丙戊酸钠合用时，有血浆蛋白结合部位的竞争作用，故也需经常监测血药浓度，并根据临床情况调整苯妥英钠的剂量。

　　（16）苯妥英钠与卡马西平合用，可通过诱导肝药酶而降低卡马西平的血药浓度;据估计每日1mg/kg的苯妥英钠可以降低卡马西平血浓度0.5μg/ml。如与大量的抗精神病药或三环类抗抑郁药合用可能会诱发癫痫发作，同时中枢抑制更明显，需调整苯妥英钠剂量。

苯妥英钠片∶（1）50mg;（2）100mg。

注射用苯妥英钠∶（1）0.1g;（2）0.25g。

（1）取本品约1.0g，加水2ml溶解后，加二氯化汞试液数滴，即生成白色沉淀;在氨试液中不溶。

　　（2）取本品约10mg，加高锰酸钾10mg、氢氧化钠0.25g与水10ml，小火加热5分钟，放冷，取上清液5ml，加正庚烷20ml，振摇提取，静置分层后，取正庚烷提取液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在248nm的波长处有最大吸收。

　　（3）取本品约150mg，加水20ml使溶解，加3mol/L盐酸溶液5ml，加三氯甲烷20ml提取，分取三氯甲烷层，用水20ml洗涤三氯甲烷层，取三氯甲烷液，置水浴蒸干，残渣置105℃干燥1小时，残渣的红外光吸收图谱应与苯妥英对照品的图谱一致（通则0402）。

　　（4）本品显钠盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

溶液的澄清度与颜色　取本品0.50g，加水20ml溶解后，加0.4%氢氧化钠溶液2ml，溶液应澄清无色。

　　有关物质　照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　对照溶液　精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液。

　　系统适用性溶液　取杂质Ⅰ与苯妥英钠对照品各适量，加少量甲醇溶解，用流动相稀释制成每1ml中约含杂质I0.15mg与苯妥英钠0.1mg的混合溶液。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢铵溶液（用磷酸调节pH值至2.5）-乙腈-甲醇（45∶35∶20）为流动相；流速为每分钟1.5ml；检测波长为220nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序为苯妥英钠与杂质Ⅰ，两峰之间的分离度应符合要求，理论板数按苯妥英钠峰计算不低于5000。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度　供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

　　干燥失重　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0%（供注射用）或2.5%（供口服用）（通则0831）。

　　重金属　取本品2.0g，加水37ml，煮沸溶解后，放冷，加稀盐酸2.5ml，摇匀，滤过;分取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液适量至溶液显淡红色，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，依法检查（通则0821第一法），含重金属不得过百万分之十。

　　无菌　取本品，用灭菌水20ml溶解后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液。

　　对照品溶液　取苯妥英钠对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液。

　　系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求　见有关物质项下。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

密封（供口服用）或严封（供注射用），遮光保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5