Huanlinxian`an

Cyclophosphamide

本品为P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。按无水物计算，含C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P应为98.0%～102.0%。

本品为白色结晶或结晶性粉末；失去结晶水即液化。

　　本品在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解。

　　熔点取本品，不经干燥，依法测定（通则0612），熔点为48.5～52℃。

本品为目前广泛应用的抗癌药物，对恶性淋巴瘤、急性或慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤有较好的疗效，对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤均有一定的疗效。

成人①静脉注射，按体表面积一次500mg/m²,一周1次，2～4周为一疗程。②口服一日按体重2～3mg/kg。

　　【儿科用法与用量】静脉滴注①诱导治疗：一日10～20mg/kg,或一日150～400mg/m²,用1～5天。联合用药单剂可用一日0.6～1g/m²。

　　②维持治疗：50～150mg/m²,一周2次。大剂量；一日250～1800mg/m²,每3～4周用1～4日。

　　【儿科注意事项】(1)可引起严重骨髓抑制及胃肠道反应。

　　(2)大剂量应用时可引起出血性膀胱炎，用水化碱化尿液及美司钠注射液来预防。

(1)药效学    本品为氮芥的衍生物，其作用与氮芥类似，但抗瘤谱比氮芥广，毒性亦比氮芥小，亦为细胞周期非特异性药物。本品在体外无抗瘤活性，在体内经肝细胞微粒体混合功能氧化酶细胞色素P₄₅₀活化后方具有烷化活力。首先是其环N原子邻近的C被氧化，生成4-羟基环磷酰胺，继而开环生成为醛磷酰胺，4-羟基环磷酰胺与醛磷酰胺两者维持动态平衡，经可溶性酶分别氧化成4-酮基环磷酰胺和羧基磷酰胺，后两者无细胞毒作用，是从尿中排泄的失活性产物，约占本品用量的80%。未经氧化的醛磷酰胺可自发生成丙烯醛和磷酰胺氮芥，磷酰胺氮芥是本品的活性代谢物，具有烷化活性和细胞毒作用。4-羟基环磷酰胺和醛磷酰胺不具有烷化活性，是一种转运型化合物，将高度极性的磷酰胺氮芥转运到细胞内和血液循环中，磷酰胺氮芥和DNA形成交叉连接，影响DNA功能，抑制肿瘤细胞生长与繁殖。

　　(2)药动学    本品口服后吸收完全，血药浓度1小时后达高峰，生物利用度为74%～97%。吸收后迅速分布到全身，在肿瘤组织中浓度较正常组织高，脏器中以肝脏浓度较高。本品能少量通过血-脑屏障，脑脊液中的浓度仅为血浆浓度的20%。本品本身不与清蛋白结合，其代谢物约50%与血浆蛋白结合。静脉注射后血浆半衰期为4～6.5小时。50%～70%在48小时内通过肾脏排泄，其中68%为代谢物，32%为原形。

(1)骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10～14日最低，多在第21日恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见；常见的不良反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关。

　　(2)本品的代谢产物可引起严重的出血性膀胱炎，大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。

　　(3)当大剂量本品(按体重50mg/kg)与大量液体同时给予时，可产生水中毒，同时给予呋塞米有预防作用。

　　(4)常规剂量本品不产生心脏毒性，但当高剂量时可产生心肌坏死，偶有发生肺纤维化。

　　(5)本品可引起生殖系统毒性，如停经或精子缺乏，妊娠初期用药可致畸胎。

　　(6)长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤。

　　(7)本品可产生中等至严重的免疫抑制。

　　(8)用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。

　　(9)少见发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、黏膜溃疡、ALT升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视物模糊。

凡有骨髓抑制、感染、肝肾功能损害者禁用或慎用。对本品过敏者禁用。妊娠及哺乳期妇女禁用。

(1)本品可在乳汁中排出，在开始用本品治疗时必须中止哺乳。

　　(2)对诊断的干扰：本品可使血中假胆碱酯酶减少，血及尿中尿酸水平增加。

　　(3)下列情况慎用：骨髓抑制、有痛风病史、肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、泌尿道结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗。

　　(4)用药期间须定期检查白细胞计数及分类、血小板计数、肾功能(尿素氮、肌酐清除率)、肝功能(血清胆红素、ALT)及血清尿酸水平。

(1)本品可增加血清尿酸水平，与抗痛风药如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用，应调整抗痛风药的剂量，使能控制高尿酸血症与痛风疾病；别嘌醇可增加本品的骨髓毒性，如必须同用，应密切观察其毒性作用。

　　(2)与大剂量巴比妥或皮质激素同用，可增加急性毒性。

　　(3)与多柔比星同用时，可增加心脏毒性。

　　(4)本品可抑制胆碱酯酶而延缓可卡因的代谢，因此可延长可卡因的作用并增加毒性。

　　(5)本品可降低血中假胆碱酯酶的浓度，因此加强琥珀胆碱的神经-肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。

环磷酰胺片：50mg。

　　注射用环磷酰胺：(1)100mg;(2)200mg。

（1）取本品约0.1g与无水碳酸钠1g，置坩埚中混匀，加热熔融后，放冷，加水20ml使溶解，滤过；滤液加硝酸使成酸性后，显氯化物鉴别（1）的反应与磷酸盐的鉴别反应（通则0301）。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集218图）一致。

酸度    取本品0.20g，加水10ml使溶解，立即依法测定（通则0631），pH值应为4.5～6.5。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品0.20g，加水10ml使溶解，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓；如显色，与黄色1号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。（供注射用）

　　氯化物    取本品0.40g，依法检查（通则0801），立即观察，与标准氯化钠溶液7.2ml制成的对照液比较，不得更浓（0.018%）。

　　磷酸盐    取本品0.10g，加水100ml使溶解，加钼酸铵溶液（取钼酸铵2.5g，加水20ml，加热使溶解；另取水50ml，加硫酸28ml，摇匀，放冷，将上述两种溶液混合，摇匀，加水稀释至100ml）4ml，加酸性氯化亚锡溶液（临用前，取酸性氯化亚锡试液1ml，加2mol/L盐酸溶液10ml，摇匀）0.1ml，摇匀，放置10分钟，如显色，与取标准磷酸盐溶液（取磷酸二氢钾适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含磷酸5μg的溶液）2ml，加水98ml，同法操作制成的对照溶液比较，不得更深（0.01%）。

　　有关物质照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液    取本品，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含20mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液适量，用乙醇定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液。

　　色谱条件采用硅胶G薄层板，用丁酮-水-丙酮-无水甲酸（80∶12∶4∶2）为展开剂。

　　测定法    吸取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别点于同一薄层板上，展开，在暖气流下晾干后，置110℃加热10分钟。取另一展开缸，在底部放一小烧杯，加等体积的5%高锰酸钾溶液与盐酸，将加热后的薄层板趁热放入此展开缸中，盖上盖子，在氯气中放置2分钟，取出。将薄层板置冷气流下，除去多余的氯气，直至在点样处的下方，滴碘化钾淀粉溶液（取碘化钾0.75g，加水100ml使溶解，加热至沸，边搅拌边加入已加可溶性淀粉0.5g的水35ml，煮沸2分钟）1滴后，薄层板仅显极浅的蓝色（避免薄层板过长时间地置于冷气流下）。喷以碘化钾淀粉溶液，放置5分钟后，立即检视。

　　限度    供试品溶液如显杂质斑点（除原点外），其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分应为6.0%～7.0%。

　　重金属    取本品1.0g，依法检查（通则0821第一法），含重金属不得过百万分之二十。

　　无菌    取本品，用适宜溶剂溶解后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取环磷酰胺对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（36∶65）为流动相；检测波长为195nm；进样体积为20μl。

　　系统适用性    要求理论板数按环磷酰胺峰计算不低于2000。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗肿瘤药。

遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30℃以下保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5