Yihuanlinxionan

Ifosfamide

本品为3-（2-氯乙基）-2-［（2-氯乙基）氨基］四氢-2H-1，3，2-氧氮杂磷杂环己烷-2-氧化物。按无水物计算，含C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P应为98.0%～102.0%。

本品为白色结晶性粉末；无臭；有较强的引湿性。

　　本品在水或乙醇中易溶，在三氯甲烷中溶解，在丙酮中略溶。

用于睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤和肺癌等。

静脉注射或静脉滴注。

　　(1)单药治疗按体表面积一日1.2～2.5g/m²,连续5日为一疗程。

　　(2)联合用药按体表面积一日1.2～2.0g/m²,连续3～5日为一疗程。治疗肉瘤时，也可6～10.0g/m²,持续静脉给药72～96小时。

　　(3)每一疗程3～4周。

　　(4)给予本品的同时及其后第4、第8小时，将美司钠400mg溶于氯化钠注射液10ml内，静脉注射(美司钠剂量为异环磷酰胺的20%)。

　　【儿科用法与用量】静脉注射(1)单药治疗一日1.2～2.5g/m²,连续3～5日为一疗程。

　　(2)联合用药一日1.2～2.0g/m²,连续5日为一疗程，每一疗程间歇3～4周。

　　【儿科注意事项】除严重骨髓抑制、胃肠道反应及出血性膀胱炎，还可引起中枢神经系统毒性，表现为焦虑不安、神情慌乱、幻觉等。

(1)药效学    本品是环磷酰胺的同分异构体，化学结构与环磷酰胺相似，其区别仅在一个氯乙基移位至环上N处，使其水溶性较环磷酰胺大，也较稳定。在体外无抗肿瘤活性，在体内经肝内活化后，活性代谢产物可与细胞内许多分子结构产生烷化或连接，通过与DNA和RNA交叉连接干扰二者功能从而产生细胞毒作用，也具有抑制蛋白质合成作用。属氮芥类烷化剂以及细胞周期非特异性药物。

　　(2)药动学    体内主要通过肝脏激活，并可在肝脏内降解。活性代谢物仅少量可通过血-脑屏障。按体表面积一次3.8～5.0g/m²,血药浓度曲线呈双相，终末相半衰期为15小时；按体表面积一次1.6～2.4g/m²,血药浓度曲线呈单相，半衰期为7小时。70%～86%通过肾脏清除，按体表面积一次5.0g/m²高剂量时，61%以原形排出，按体表面积一次1.2～2.4g/m²剂量时，仅12%～18%以原形排出。

(1)骨髓抑制为主要毒性，表现为轻至中度白细胞减少和血小板减少，给药后7～14日为最低，大多可在第21日恢复正常。

　　(2)代谢产物可产生出血性膀胱炎，表现为尿血、排尿困难、尿频和尿痛，可在给药后几小时或几周内出现，通常停药后几天内消失。若给保护药美司钠，分次给药和适当水化可减少这一不良反应的发生率。

　　(3)中枢神经系统毒性，与剂量有相关性，通常表现为焦虑不安、神情慌乱、幻觉和乏力等，少见晕厥、癫痫样发作甚至昏迷。

　　(4)少见一过性无症状肝、肾功能损害，若高剂量给药可因肾毒性产生代谢性酸中毒。注射部位可产生静脉炎。心脏和肺毒性罕见。

　　(5)其他不良反应包括脱发、恶心和呕吐等。

　　(6)长期用药可产生免疫抑制、垂体功能低下、不育症和继发性肿瘤(第二肿瘤)。

(1)妊娠期妇女及哺乳期妇女禁用。

　　(2)严重骨髓抑制者禁用。

　　(3)对本品过敏者禁用。

(1)本品应与泌尿系统保护药美司钠合用，同时应水化利尿。

　　(2)低蛋白血症，肝、肾功能不全，骨髓抑制及育龄期患者应慎用。

　　(3)用药期间应定期检查白细胞、血小板计数和肝、肾功能测定。

(1)曾应用顺铂的患者骨髓抑制、神经毒性及肾毒性明显。

　　(2)同时使用抗凝血药物，可能引起凝血机制紊乱而导致出血危险。

　　(3)同时使用降血糖药物例如磺酰脲类，可增强降血糖作用。

　　(4)与其他细胞毒药物联合应用时，应酌情减量。

注射用异环磷酰胺：(1)0.5g;(2)1.0g。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1138图）一致。

酸度    取本品1.0g，加水10ml溶解后，立即依法测定（通则0631），pH值应为4.0～7.0。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品约30mg，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取杂质Ⅰ对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为贮备液（1）;取杂质Ⅱ对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为贮备液（2）；取异环磷酰胺对照品约30mg，精密称定，置10ml量瓶中，分别精密加贮备液（1）与贮备液（2）各1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（30：70）为流动相；检测波长为195nm；进样体积20μl。

　　系统适用性    要求对照品溶液色谱图中，出峰顺序依次为杂质Ⅱ、异环磷酰胺和杂质Ⅰ;杂质Ⅱ峰、异环磷酰胺峰与杂质Ⅰ峰间的分离度均应符合要求，理论板数按异环磷酰胺峰计算不低于800。

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中在杂质Ⅰ峰和杂质Ⅱ峰相应位置处如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.1%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），杂质总量不得过1.0%。

　　氯离子    取本品2.0g，精密称定，加水15ml溶解后，精密加0.06%氯化钠溶液10ml，加冰醋酸2ml，照电位滴定法（通则0701），用硝酸银滴定液（0.01mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。本品每1g消耗硝酸银滴定液（0.01mol/L）不得过0.5ml（0.018%）。

　　含磷量照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定。

　　供试品溶液    取本品1.0g，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置分液漏斗中，加水5ml与三氯甲烷15ml，强力振摇30秒钟，静置使分层，弃去三氯甲烷层，再用三氯甲烷重复振摇提取4次，每次15ml，均弃去三氯甲烷层，取水层，置锥形瓶中，用水洗分液漏斗2次，每次5ml，合并洗液至锥形瓶中，加硫酸3ml，加热至岀现白烟，移开加热器，小心加浓过氧化氢溶液0.6ml，再加热至出现白烟，如溶液有颜色，则重复上述操作，加浓过氧化氢溶液并加热，直至颜色消失，放冷，加水25ml与酚酞指示剂2滴，滴加浓氨溶液或盐酸至溶液显中性，转移该溶液至100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取磷酸二氢钾0.1824g，精密称定，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液各15ml，分别置25ml量瓶中，各加钼酸铵溶液（取钼酸铵2.5g，加水30ml使溶解，加37.5%硫酸溶液20ml，摇匀）2.5ml，振摇，放置30秒钟，再各加对苯二酚溶液（取对苯二酚0.5g，加水100ml溶解，加硫酸1滴，摇匀。溶液如变暗褐色，应重新配制）2.5ml与新鲜配制的20%亚硫酸钠溶液2.5ml，用水稀释至刻度，摇匀，放置30分钟，在730nm的波长处分别测定吸光度，计算。

　　限度含磷量不得过0.0415%。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过0.3%。

　　重金属    取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查（通则0821第一法），含重金属不得过百万分之二十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.6mg的溶液。

　　对照品溶液    取异环磷酰胺对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.6mg的溶液。

　　色谱条件见有关物质项下。

　　系统适用性    要求对照品溶液色谱图中，理论板数按异环磷酰胺峰计算不低于800。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗肿瘤药。

遮光，密封，在冷处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5