Shunbo

Cisplatin

Cl₂H₆N₂Pt    300.05

　　本品为（Z）-二氨二氯铂。按干燥品计算，含Cl₂H₆N₂Pt应为98.0%～102.0%。

本品为亮黄色至橙黄色的结晶性粉末；无臭。

　　本品在二甲基亚砜中易溶，在N，N-二甲基甲酰胺中略溶，在水中微溶，在乙醇中不溶。

本品对膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌有较好的疗效，对乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌以及儿童的神经母细胞瘤、骨肉瘤、卵巢生殖细胞瘤均有一定疗效。本品与放射治疗联合应用时，有增敏作用。

临用前用氯化钠注射液溶解。静脉注射或静脉滴注。成人，按体表面积一次20mg/m²,连用5日，间隔3～4周可重复用药；亦可一次80～100mg/m²,每3～4周1次或动脉注射。

　　【儿科用法与用量】静脉注射20～30mg/m²,连用4～5日，大剂量时可用至50～100mg/m²,3周1次。

　　【儿科注意事项】(1)神经毒性：神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。

　　(2)末梢神经毒性，肾毒性(主要为肾小管损伤)。

(1)药效学    本品分子中的中心铂原子对其抗肿瘤作用具有重要意义，只有顺式有效，反式则无效。本品的作用与双功能烷化剂类似，可能与DNA有交叉连接而干扰其功能，在用药后持续数日之久；对RNA的影响较小。由于瘤细胞比正常细胞的增殖和合成DNA更为迅速，瘤细胞对本品的细胞毒作用则更为敏感。本品是细胞周期非特异性药，可能对宿主的免疫系统有刺激作用。

　　(2)药动学    本品仅能由静脉、动脉或腔内给药。给药后迅速吸收，分布于全身各组织，肾、肝、卵巢、子宫、皮肤、骨等含量较多，脾、胰、肠、心、肌肉、脑中较少，瘤组织无选择性分布。大部分和血浆蛋白结合，代谢呈双相性：分布相半衰期(t_1/2α)为25～49分钟，表示游离铂的血浆清除率；消除相半衰期(t_1/2β)为58～73小时，表示结合铂的排泄率。药物自体内消除缓慢，5日内尿中回收铂为给药量的27%～54%,胆道也可排除本品与其降解产物，但量较少。腹腔给药时腹腔器官的药物浓度较静脉给药时高2.5～8倍，对治疗卵巢癌有利。

(1)肾脏毒性一次注射顺铂50mg/m²,有25%～30%患者出现氮质血症，较大剂量与连续用药，则可产生严重而持久的肾脏毒性，表现为血中尿素氮、肌酐升高，肌酐清除率可由112ml/min降至63ml/min。原有肾功能不全或曾接受过对肾脏有毒性的抗生素(如链霉素、卡那霉素、庆大霉素等)的患者，使用本品后肾脏受损程度更为严重，主要损害在肾小管，使细胞空泡化、上皮脱落、管腔扩张、出现透明管型，肾小球的病变较轻。在一般剂量下，肾小管的损伤是可逆的，但剂量过大或用药过频，可因蓄积中毒而产生肾衰竭，甚至死亡。为了防止肾脏毒性，在用药前后，目前广泛采用大量输液的水化疗法，以降低顺铂血浆浓度，增加其肾脏清除率；并加用甘露醇和呋塞米，以加速肾脏的排泄功能，减少顺铂在肾小管中的积聚。据研究，甘露醇除利尿作用外，还能显著地降低顺铂对小鼠的急性毒性，而呋塞米则无此效应。在采用大量输液的过程中，要密切观察液体超负荷的症状，并及时处理。在治疗中经常检测血清电解质，特别是镁、尿素氮和肌酐。在每一周期开始前，检测血清肌酐清除率，观察肾功能是否正常。

　　(2)消化道毒性包括恶心、呕吐、食欲缺乏和腹泻等，恶心、呕吐的发生率为17%～100%,反应常在给药后1～6小时内发生，最长不超过24～48小时。采用5-羟色胺受体拮抗药或联合地塞米松或苯海拉明等，可获得较好止吐的效果。

　　(3)骨髓抑制表现为白细胞和(或)血小板的减少，一般与用药剂量有关，疗程剂量在按体重2.5mg/kg以下，发生率为10%～20%,剂量在3mg/kg以上，发生率为40%左右。对骨髓抑制病例，可按常规处理。

　　(4)过敏样反应少见，在给药后数分钟内发生，表现为脸面水肿、喘鸣、心动过速等。应迅速给予抗组胺药、肾上腺皮质激素或肾上腺素等。

　　(5)耳毒性可出现耳鸣和高频听力降低，多为可逆性，不须特殊处理。

　　(6)神经毒性多见于总量超过300mg/m²的患者，周围神经损伤多见，表现为肌痛、上下肢感觉异常等；亦可出现癫痫、球后视神经炎和运动失调等。

肾功能严重损害患者、妊娠期妇女和对本品过敏者禁用。美国FDA妊娠期药物安全性分级为肠道外给药D。

(1)对既往有肾病史或中耳炎史者慎用。

　　(2)在治疗中，出现下列症状之一者停用：①周围白细胞低于3.5×10⁹/L或血小板低于80×10⁹/L;②用药后持续性严重呕吐；③早期肾脏毒性的表现，如血清肌酐大于2mg/100ml或尿素氮大于20mg/100ml;或尿镜检在每高倍视野中有白细胞10个、红细胞5个或管型5个。

　　(3)在治疗过程中应注意检查：①听力测验与神经功能检查；②血液尿素氮、肌酐清除率与血清肌酐；③血细胞比容、血小板计数、白细胞总数与分类、血清氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶、胆红素与尿酸。

(1)与秋水仙碱、丙磺舒或磺砒酮(sulfinpyrazone)合用时，由于本品可能提高血液中尿酸的水平，必须调节其剂量，以控制高尿酸血症与痛风。

　　(2)抗组胺药、吩噻嗪类药或噻吨类药(thioxanthene)与本品合用，可能掩盖耳毒性的症状，如耳鸣、眩晕等。

　　(3)本品诱发的肾功能损害可导致博来霉素(甚至小剂量)的毒性反应；由于此两药常合并应用，尤应注意。

　　(4)与各种骨髓抑制剂或放射治疗同用，可增加毒性作用，用量应减少。

注射用顺铂：(1)10mg;(2)20mg;(3)50mg。

（1）取本品约5mg，加硫酸1ml后，即显灰绿色。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）取本品，加0.9%氯化钠溶液制成每1ml中约含1mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在301nm的波长处有最大吸收，在247nm的波长处有最小吸收。

　　（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集297图）一致。

含铂量    取本品约0.5g，精密称定，照炽灼残渣检查法（通则0841，但不加硫酸），在400℃炽灼至恒重，所得残渣重量即为供试量中含有铂的重量。按干燥品计算，含铂量应为64.6%～65.4%。

　　含氯量    取本品30mg，精密称定，照氧瓶燃烧法（通则0703）进行有机破坏，用氢氧化钠试液20ml为吸收液，俟燃烧完毕后，强力振摇数分钟，用少量水冲洗瓶塞及铂丝，洗液并入吸收液中，加溴酚蓝指示液1滴，滴加稀硝酸至溶液变为黄色，再加稀硝酸1ml、乙醇20ml与1%二苯偕肼的乙醇溶液5滴，用硝酸汞滴定液（0.025mol/L）滴定，近终点时强力振摇，继续滴定至溶液显淡玫瑰红色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硝酸汞滴定液（0.025mol/L）相当于1.773mg的氯（Cl），含氯量应为23.0%～24.3%。

　　溶液的澄清度    取本品20mg，加0.9%氯化钠溶液20ml溶解后，溶液应澄清。

　　酸度    取溶液的澄清度项下的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为5.0～7.0。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。避光操作，临用新制。

　　供试品溶液    取本品，加0.9%氯化钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，用0.9%氯化钠溶液稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.003mol/L庚烷磺酸钠的0.9%氯化钠溶液为流动相；检测波长为220nm；进样体积20μl。

　　系统适用性    要求理论板数按顺铂峰计算不低于3000，顺铂峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，相对保留时间约为0.87的杂质峰面积乘以0.569后不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（1.0%），相对保留时间约为1.2的杂质峰面积乘以1.356后不得大于对照溶液的主峰面积（2.0%），其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍（0.5%）。

　　干燥失重    取本品约0.1g，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。避光操作。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加0.9%氯化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液。

　　对照品溶液    取顺铂对照品，精密称定，加0.9%氯化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液。

　　色谱条件    与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗肿瘤药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5