YansuanAtangbaogan

CytarabineHydrochloride

本品为l-β-D阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐。按干燥品计算，含C₉H₁₃N₃O₅•HCl应为98.0%～102.0%。

本品为白色或类白色细小针状结晶或结晶性粉末。

　　本品在水中极易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612）为189～195℃，熔融同时分解。

　　比旋度    取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定（通则0621），按干燥品计算，比旋度为+127。至+133°。

用于急性淋巴细胞及非淋巴细胞白血病的诱导缓解期及维持巩固期，慢性粒细胞白血病的急变期。本品亦适用于恶性淋巴瘤。

(1)成人①诱导缓解：静脉注射，按体重一日2mg/kg,连用10日，如无明显不良反应，剂量可增大至按体重一日4mg/kg;静脉滴注按体重一日0.5～1mg/kg,持续1～24小时，连用10日，如无明显不良反应，剂量可增大至按体重一日2mg/kg。②维持巩固：完全缓解后改用继续治疗量，皮下注射，按体重一次1mg/kg,一日1~2次。

　　(2)中、大剂量阿糖胞苷方案静脉滴注①中剂量：按体表面积一次0.5～1.0g/m²,一般静脉滴注1～3小时，每12小时1次，以2～6日为一疗程。②大剂量：按体表面积一次1～3g/m²,静脉滴注1～3小时，每12小时1次，以2～6日为一疗程。由于阿糖胞苷的不良反应随剂量增大而加重，有时反而限止了其疗效，故现多偏向用中剂量方案。中或大剂量阿糖胞苷主要用于治疗难治性或复发性急性白血病，亦可用于急性白血病的缓解后，试以延长其缓解期。

　　(3)小剂量阿糖胞苷方案皮下注射按体表面积一次10mg/m²,皮下注射，每12小时1次，以14～21日为一疗程，如不缓解而患者情况允许，可于2～3周重复一疗程。本方案主要用于治疗原始细胞增多或转化型原始细胞增多的骨髓增生异常综合征患者，亦可治疗低增生性急性白血病、老年性急性非淋巴细胞白血病等。

　　(4)鞘内注射本品为鞘内注射防治脑膜白血病的第二线药物，剂量为一次10～25mg,加地塞米松5mg鞘内注射，一周2次，共约5次，如为预防性则每4～8周1次，中枢神经系统已有病变者，则应加用放射治疗。

　　【儿科用法与用量】皮下注射或静脉注射一日75～200mg/m²,5～7日，可用至10日。

　　鞘内注射25～30mg/m²。

　　静脉滴注大剂量1～3g/m²,12小时1次，2～3日为一疗程。

(1)药效学    本品为主要作用于细胞S增殖时相的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖；对单纯疱疹病毒、牛痘病毒的繁殖及免疫反应亦均有抑制作用。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。适当浓度的阿糖胞苷在体外能导致人急性髓性白血病HL-60细胞等出现凋亡现象及其DNA修复酶的降解。本品为细胞周期特异性药物，对处于S增殖期细胞的作用最为敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用则十分轻微。

　　(2)药动学    口服吸收量少，又极易被胃肠道黏膜及肝脏的胞嘧啶脱氨酶的脱氨作用而失去活性，故不宜口服。可经静脉、皮下、肌内或鞘内注射而吸收。静脉注射后能广泛分布于体液、组织及细胞内，静脉滴注后约有中等量的药物可透入血-脑屏障，其浓度约为血浆浓度的40%。本品在肝、肾等组织内代谢，在血及组织中很容易被胞嘧啶脱氨酶迅速脱氨而形成无活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷。在脑脊液内，由于脱氨酶含量较低，故其脱氨作用较缓慢。静脉给药时，分布相半衰期(t_1/2α)为10～15分钟，消除相半衰期(t_1/2β)2～2.5小时；鞘内给药时，半衰期可延至11小时。在24小时内约10%以阿糖胞苷，90%以尿嘧啶阿糖胞苷为主的无活性物质形式从肾脏排泄。

(1)造血系统白细胞及血小板减少，严重者可发生再生障碍性贫血。

　　(2)白血病、淋巴瘤患者治疗初期可发生高尿酸血症，严重者可发生尿酸性肾病。

　　(3)较少见的有口腔炎、食管炎、肝功能损害、血栓性静脉炎。阿糖胞苷综合征多出现于用药后6～12小时，有骨痛或肌痛、咽痛、发热、全身不适、皮疹、眼睛发红等表现。

　　(4)采用中剂量或大剂量的本品治疗时，部分患者可能发生严重的胃肠道及神经系统不良反应，如胃肠道溃疡、胃肠囊样积气、坏死性结肠炎、腹膜炎、周围神经病变、大脑或小脑功能障碍如性格改变、肌张力减退、癫痫、嗜睡、昏迷、定向力障碍、眼球震颤、语音失调、步态不稳；其他尚可发生出血性结膜炎、皮疹、脱发、脱皮、严重心肌病、肺脓肿、毒血症等。如出现上述各项严重的不良反应，应立即停用本品，并即采用各种有效措施治疗。部分患者给肾上腺皮质激素可能减轻中剂量或大剂量阿糖胞苷的不良反应。

本品有增加胎儿死亡及先天性畸形的危险，故应避免在妊娠初期的3个月内使用。美国FDA妊娠期药物安全性分级为肠道外给药D。

(1)哺乳期妇女慎用。

　　(2)由于老年患者对化疗药物的耐受性差，用药需减量，并注意根据体征等及时调整剂量。

　　(3)对诊断的干扰：使用本品时可引起血清ALT、血及尿中尿酸量的增高。

　　(4)下列情况慎用：骨髓抑制，白细胞及血小板显著降低，肝、肾功能不全，有胆道疾患，有痛风病史，尿酸盐肾结石病史，近期接受过细胞毒药物治疗或放射治疗。

　　(5)用药期间应定期检查：血细胞和血小板计数以及肝、肾功能。

注射用盐酸阿糖胞苷：(1)50mg;(2)100mg。

（1）取本品适量，加盐酸溶液（9→1000）溶解并稀释制成每1ml中约含10µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在280nm的波长处有最大吸收，在241nm的波长处有最小吸收。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集361图）一致。

　　（4）本品的水溶液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。

溶液的澄清度与颜色    取本品1.2g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓；如显色，与黄色2号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

　　含氯量    取本品约0.30g，精密称定，加水50ml与稀硝酸2ml溶解后，照电位滴定法（通则0701），用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于3.545mg的氯（Cl）。按干燥品计算，含氯量应为12.4%～12.9%。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含5mg的溶液。

　　对照品溶液    取盐酸阿糖胞苷对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含5µg的溶液。

　　系统适用性溶液    取盐酸阿糖胞苷与尿苷适量，加水溶解并稀释制成每1ml中各含5mg与20µg的溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mmX250mm，5µm）；以磷酸盐缓冲液（pH7.0）（取0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液等体积混合后，用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节pH值至7.0）-甲醇（98:2）为流动相A，以磷酸盐缓冲液（pH7.0）-甲醇（70:30）为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为254nm；进样体积20µl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，阿糖胞苷峰与尿苷峰间的分离度应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按下式计算，尿嘧啶和尿苷均不得过0.1%;阿糖尿苷不得过0.3%；其他单个杂质均不得过0.1%;所有杂质的总和不得过0.3%。尿嘧啶峰、尿苷峰和阿糖尿苷峰的相对保留时间分别约为0.55.1.14和1.62，尿嘧啶峰、尿苷峰和阿糖尿苷峰的校正因子分别为2.9、1.72和1.54；相对保留时间约为0.38和0.43的色谱峰的校正因子均为1.72，其他杂质峰的校正因子均按1.1计算。

　　式中C为对照品溶液中盐酸阿糖胞苷浓度，mg/ml；

　　W为供试品溶液浓度，mg/ml；

　　R1为供试品溶液中各杂质峰的峰面积；

　　Rs为对照品溶液中阿糖胞苷峰面积；

　　F为各杂质的校正因子。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液    取本品约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加水5ml使溶解，密封，摇匀。

　　对照品溶液    取甲醇与乙醇各适量，精密称定，用水定量稀释制成每1ml中分别约含甲醇120µg、乙醇200µg的溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封。

　　系统适用性溶液    取丁酮与异丙醇各适量，置同一量瓶中，用水稀释制成每1ml中分别约含10µg的溶液，量取5ml，置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件以聚乙二醇（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱;起始温度为60℃，维持6分钟，以每分钟8℃的速率升温至100℃，维持20分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为230℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，丁酮峰与异丙醇峰间的分离度应符合要求。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积分别计算，甲醇与乙醇的残留量均应符合规定。

　　干燥失重    取本品，置五氧化二磷干燥器中，减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.5%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品约50mg，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　对照品溶液    取盐酸阿糖胞苷对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液    取盐酸阿糖胞苷与阿糖尿苷各适量，置同一量瓶中，加水溶解并稀释制成每1ml中分别含0.1mg的溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶（4.6mmX250mm，5µm）为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取0.0106mol/L磷酸二氢钠溶液与0.0104mol/L磷酸氢二钠溶液等体积混合）-甲醇（95:5）为流动相；检测波长为254nm；进样体积10µl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，阿糖胞苷峰与阿糖尿苷峰间的分离度应大于2.5。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗肿瘤药。

遮光，密封，在冷处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5