Liuniaopiaoling

Tioguanine

本品为2-氨基嘌呤-6（1H）硫酮。按干燥品计算，含C₅H₅N₅S不得少于97.0%。

本品为淡黄色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。

　　本品在水、乙醇或三氯甲烷中不溶；在氢氧化钠试液中易溶。

用于急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病的诱导缓解期及继续治疗期，慢性粒细胞白血病的慢性期及急变期。

口服成人开始时按体重一日2mg/kg或按体表面积一日100mg/m²,一日1次或分次服用，如4周后临床未见改进，白细胞未见抑制，可慎将一日剂量增至按体重一日3mg/kg。维持量按体重一日2～3mg/kg或按体表面积一日100mg/m²。

　　【儿科用法与用量】白血病常用剂量：一日2～3mg/kg,一次或分次口服。

　　【儿科注意事项】可引起高尿酸血症，可能抑制睾丸或卵巢功能。

(1)药效学    本品属于抑制嘌呤合成途径的另一常用嘌呤代谢拮抗物，是细胞周期特异性药物，对处于S周期的细胞最敏感，除能抑制细胞DNA的合成外，对RNA的合成亦有轻度抑制作用。本品是鸟嘌呤的同类物，在人体内必须由磷酸核糖转移酶转为6-TG核糖核苷酸后方具活性。本品的作用环节与巯嘌呤相似。此外，6-TG核糖核苷酸通过对鸟苷酸激酶的抑制作用，可阻止一磷酸鸟苷(GMP)磷酸化为二磷酸鸟苷(GDP)。本品经代谢为脱氧核糖三磷酸后，能掺入DNA,因而进一步抑制核酸的生物合成，巯嘌呤无此作用。本品与巯嘌呤有交叉耐药性，而与阿糖胞苷等药物合用，可提高疗效。

　　(2)药动学    口服吸收不完全，约30%。本品仅较小量能过血-脑屏障，因而一般口服量不足以预防和治疗脑膜白血病。本品的活化及分解过程均在肝脏内进行，经甲基化作用转为氨甲基巯嘌呤或经脱氨作用转为巯嘌呤而失去活性，但灭活的代谢过程与黄嘌呤氧化酶无关，因而服用别嘌醇对本品的代谢并无明显的抑制作用。静脉注射的半衰期为25～240分钟，平均为80分钟。经肾脏排泄，一次口服，约40%的药物在24小时内以代谢产物形式经尿排出，尿中仅能测出微量的硫鸟嘌呤。

(1)常见骨髓抑制，可有白细胞及血小板减少。

　　(2)消化系统反应有恶心、呕吐、食欲缺乏等胃肠道反应及肝功能损害，可伴有黄疸。

　　(3)开始治疗的白血病及淋巴瘤患者可出现高尿酸血症，严重者可发生尿酸性肾病。

　　(4)本品有抑制睾丸或卵巢功能的可能，引起闭经或精子缺乏，与药物的剂量和疗程有关，反应可能是不可逆性。

本品有增加胎儿死亡及先天性畸形的危险，应避免在妊娠初期的3个月内服用。美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药D。

(1)哺乳期妇女慎用。

　　(2)老年患者对化疗药物的耐受性较差，故用药时需加强支持疗法，并严密观察病情及可能出现的不良反应，及时调整剂量。

　　(3)下列情况慎用：①骨髓已有显著的抑制征象，白细胞减少或血小板显著降低，并出现相应严重的感染或明显的出血现象者；②有肝、肾功能损害，胆道疾患者；③有痛风病史、尿酸盐结石病史者；④4～6周内已接受过细胞毒药物或放射治疗者。

　　(4)用药期间应注意随访检查血常规，每周应随访白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白量1～2次，如血细胞在短期内有急骤下降现象者，应每日检查血常规；检查肝功能，包括血清1分钟胆红素(即直接胆红素)、总胆红素等；其他包括血尿素氮、血尿酸、内生肌酐清除率试验等。

(1)本品有增加血尿酸含量的作用，因而和抗痛风药物同用时，须调节抗痛风药的剂量，以控制高尿酸血症及痛风病。

　　(2)本品与其他对骨髓有抑制的抗肿瘤药或放射疗法合并应用时，会增强本品的效应，因而须考虑调节本品的剂量与疗程。

硫鸟嘌呤片：(1)25mg;(2)50mg;(3)100mg。

（1）取本品约10mg，加等量甲酸钠混匀，缓缓加热，所产生的气体能使湿润的醋酸铅试纸显黑色或灰色。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）取本品约20mg，加0.1mol/L氢氧化钠溶液10ml溶解后，用水稀释至100ml，摇匀，取2ml置100ml量瓶中，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在257nm与348nm的波长处有最大吸收。

　　（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集477图）一致。

氮    取本品0.10g，精密称定，照氮测定法（通则0704第一法）测定，按干燥品计算，含氮应为40.6%～43.1%。

　　含磷物质    取本品50mg，置10ml凯氏烧瓶中，加50%硫酸溶液1ml，用小火缓缓加热约3分钟，冷却，小心滴加硝酸3～4滴，继续加热至溶液几乎无色后，冷却，转移至纳氏比色管中，用水10ml分次洗涤烧瓶，洗液并入比色管中，加钼酸铵硫酸试液2.5ml与1-氨基-2-萘酚-4-磺酸溶液（取亚硫酸氢钠94.3g、无水亚硫酸钠5g与1-氨基-2-萘酚-4-磺酸0.7g，充分混匀；临用时取此混合物1.5g，加水10ml使溶解，必要时滤过）1ml，用水稀释至25ml，摇匀。如显色，与标准磷酸盐溶液（精密称取经105℃干燥至恒重的磷酸二氢钾143.3mg，置1000ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，每1ml相当于10μg的（PO4））1.5ml，加水10ml，再加钼酸铵硫酸试液2.5ml与1-氨基-2-萘酚-4-磺酸溶液1ml，用水稀释使成25ml，摇匀制成的对照液比较，不得更深（0.03%）。

　　游离硫    取本品50mg，加氢氧化钠试液5ml，振摇溶解后，溶液应澄清。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品，精密称定，加0.01mol/L氢氧化钠溶液适量使溶解，用流动相定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取鸟嘌呤对照品适量，精密称定，加0.01mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    取硫鸟嘌呤与鸟嘌呤，加0.01mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含硫鸟嘌呤4mg与鸟嘌呤40μg的溶液，取10ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0）为流动相；检测波长为248nm；进样体积10μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，理论板数按硫鸟嘌呤峰计算不低于3000，硫鸟嘌呤峰与鸟嘌呤峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液色谱图中鸟嘌呤峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过2.5%，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

　　干燥失重    取本品，在105℃减压干燥至恒重，减失重量不得过6.0%（通则0831）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品约40mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.0lmol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取硫鸟嘌呤对照品约40mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.01mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗肿瘤药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5