Raltitrexed

在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-FU/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。

成人推荐剂量为3mg/m²,用50～250ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注，给药时间15分钟，如果未出现毒性，可考虑按上述治疗每3周重复给药1次。

　　增加剂量会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高，所以不推荐剂量大于3mg/m²。

(1)药效学    本品为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸合酶(TS)。与5-FU或氨甲蝶呤相比，雷替曲塞是直接的和特异性的TS抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐(TTP)合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必须核苷酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。雷替曲塞经还原叶酸载体摄人细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成谷氨酸盐形式贮存细胞中，发挥更强TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸盐通过增强TS抑制能力，延长抑制时间而提高其抗肿瘤活性。但其在正常组织中的潴留可能会使毒性增加。

　　(2)药动学    国外临床研究资料显示，患者注射3mg/m²雷替曲塞，药物浓度与时间呈三室模型。注射结束时浓度达最高峰，然后迅速下降，之后进入慢消除相。

　　最初分布相(α)的t_1/2α约为10min,反映雷首曲塞在体内的分布变化非常迅速，由于时间短，这项测定结果的可靠性不如t_1/2β和t_1/2γ,消除半衰期t_1/2γ也即最长半衰期代表了药物从体内清除的速率。

　　虽然患者间存在一些差异，雷替曲塞的平均最大浓度在1.6～3mg/m²剂量范围内成比例地增加。

　　在临床剂量范围内雷替曲塞的C_max与用药剂量呈线性关系。肾功能正常者3周间期连续用药血浆中无明显药物蓄积。除在细胞内被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代谢，主要以原形经尿出(40%～50%)。10天约15%雷替曲塞经粪便排泄。观察期间碳-14标识的雷替曲塞约-半没有回收到，即部分(以聚谷氨酸盐的形式)潴留于组织中。29天红细胞中检测到微量放射标记。

(1)胃肠道系统最常见的不良反应为恶心(58%)、呕吐(37%)、腹泻(38%)和食欲缺乏(28%)。较少见的不良反应包括黏膜炎、口炎(包括口腔溃疡)、消化不良和便秘。

　　(2)造血系统临床试验中报道的可能与药物有关的不良反应为白细胞减少(特别是中性粒细胞减少)、贫血和血小板减少(发生率分别为22%、18%和5%),可单独发生或并发。

　　(3)肝脏临床试验中报道的常见药物不良反应为AST和ALT的可逆性升高(发生率分别为16%和14%),当这些变化与潜在的恶性肿瘤的进展无关时，通常表现为无症状和自限性。其他较少见的不良反应包括体重下降、脱水、外周性水肿、高胆红素血症和碱性磷酸酶升高。

　　(4)心血管系统据报道，在治疗晚期结直肠癌临床试验中一些患者出现心律和心功能异常，范围从窦性心动过速、室上性心动过速到房颤和充血性心衰。

　　(5)全身临床试验中最常见的反应为乏力(发生率49%)和发热(发生率22%),通常为轻到中度，在用药一周内发生，且可逆。有可能发生重度乏力并伴有身体不适和流感样症状，其他较少见的反应为腹痛、疼痛、头痛、蜂窝织炎和败血症。

妊娠期妇女、治疗期间妊娠或哺乳期妇女禁用。在使用本药之前，应排除妊娠可能。

　　重度肾功能损害者禁用。

(1)本品须由掌握肿瘤化疗并能熟练处理化疗相关的毒性反应的临床医师给药或在其指导下使用。接受治疗的患者应配合监护，以便及时发现可能的不良反应(尤其是腹泻)并处理。

　　(2)与其他细胞毒性药物一样，造血功能低下、一般状况差、既往经放疗者慎用。

　　(3)老年患者更易出现毒性反应，尤其是胃肠道毒性(腹泻或黏膜炎),应严格监护。

　　(4)本药部分经由粪便排泄，因此轻度到中度的肝功能损害者应慎用，而重度肝功能损害者不推荐使用。

　　(5)夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。

　　(6)无药液外渗的临床经验，但动物试验时药液外渗无明显刺激性反应。

　　(7)雷替曲塞系细胞毒性药物，药物配制及操作按同类药物常规进行。

　　(8)此前使用5-氟尿嘧啶治疗方案疾病仍然进展的晚期肿瘤患者可能会对雷替曲塞产生耐药性。

注射用雷替曲塞：2mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5