Ixabepilone

①单药用于蒽环类、紫杉类和卡培他滨治疗失败的转移性或局部晚期乳腺癌。②与卡培他滨联合用于蒽环类和紫杉类治疗失败的转移性或局部晚期乳腺癌。

按体表面积一次40mg/m²,静脉滴注至少3小时，每3周1次。对于体表面积超过2.2m²的患者按2.2m²计算。

(1)药效学    本品是一种微管抑制药。属于从黏细菌Sorangiumcellulosum中分离出来的埃坡霉素及其类似物一类抗肿瘤药。本品为半合成的埃坡霉素B类似物，其化学结构是一个多聚乙酰大环内酯(macrolides),经化学修饰的内酰胺取代了自然存在的内酯，半合成制成。本品直接与微管的β微管蛋白亚单位结合，抑制微管动力学，将细胞周期阻滞在有丝分裂期，从而导致细胞死亡。体外实验发现，本品对多种人类肿瘤移植模型有抗肿瘤活性，包括过度表达P-gp、MRP-1、βⅢ微管蛋白单体，或具有微管蛋白突变的耐药肿瘤类型。本品对紫杉类、蒽环类和生物碱类等多种药物耐药的肿瘤模型仍显示出抗肿瘤活性。体内研究证明，本品与卡培他滨有协同抗肿瘤作用。除了直接的抗肿瘤活性，本品还有抗血管形成作用。

　　(2)药动学    肿瘤患者中，静脉滴注3小时结束时血药浓度达到峰值。单剂给予40mg/m²后，平均血药峰浓度为252ng/ml,平均曲线下面积(AUC)为2143(ng·h)/ml。在15～75mg/m²范围内本品药动学呈线性。血浆蛋白结合率为67%～77%。稳态时平均分布容积超过1000L。本品主要在肝内代谢。体外研究显示，本品主要经过CYP3A3氧化代谢。30多种代谢物被分泌到尿和粪便中，其中任何一种代谢产物的量也不超过给药剂量的6%。这些代谢产物无抗肿瘤活性。本品86%于7日内经粪便(65%)和尿(21%)排泄，原形药在粪便和尿中分别约占1.6%和5.6%。终末相半衰期约52小时。每3周给药1次无血浆药物蓄积。

(1)最常见的(≥20%)不良反应包括外周神经病、疲乏或衰弱、肌痛或关节痛、脱发、恶心、呕吐、口腔炎或黏膜炎和骨痛。

　　(2)联合治疗时其他常见(>20%)不良反应包括手足综合征、食欲缺乏、腹痛、指甲改变和便秘。

　　(3)药物相关血液学异常(>40%)包括中性粒细胞下降、白细胞下降、贫血和血小板减少。

(1)对含聚氧乙烯蓖麻油的药物有过敏史的患者禁用。

　　(2)中性粒细胞计数1.5×10⁹/L或血小板计数<100×10⁹/L的患者禁用。

　　(3)与卡培他滨联合应用时，丙氨酸氨基转移酶(ALT)或门冬氨酸氨基转移酶(AST)超过正常值上限的2.5倍，或胆红素超过正常值上限1倍的患者禁用。

(1)外周神经病是最常导致治疗终止的不良反应。在治疗的早期即可出现。注意监测神经病变的症状，尤其是感觉神经。神经病变是累积性的。通常可逆，治疗包括剂量调整或延迟给药。糖尿病患者或已经存在中、重度神经病变的患者应密切监测。

　　(2)骨髓抑制主要是中性粒细胞下降。与卡培他滨联合治疗时4度中性粒细胞发生率为36%,单药发生率为26%。联合治疗时，粒细胞减少相关的死亡在肝功能正常或轻度异常患者中是1.9%,在ALT或AST超过正常值上限的2.5倍，或胆红素超过正常值上限1.5倍的患者中死亡率为29%。因此，治疗中需严密监测外周血细胞计数，必要时进行剂量调整。

　　(3)肝功能损伤ALT或AST超过正常值上限的2.5倍，或胆红素超过正常值上限1.5倍的患者，本品导致不良反应的发生率更高，程度更重。因此本品联合卡培他滨治疗禁用于ALT或AST超过正常值上限的2.5倍，或胆红素超过正常值上限1倍的患者。单药治疗时剂量应下调。单药治疗禁用于ALT或AST超过正常值上限的10倍，或胆红素超过正常值上限3倍。ALT或AST超过正常值上限的5倍的患者，单药治疗时需谨慎。

　　(4)过敏反应所有患者必须于治疗前1小时给予H₁和H₂受体拮抗药预防过敏反应(如潮红、皮疹、呼吸困难、支气管哮喘等)。一次用药中发生过过敏反应的患者，在以后的治疗周期中应加用皮质类固醇，并延长滴注时间，以减少过敏反应的发生。

　　(5)妊娠期妇女应用本品对胎儿有损伤作用。应用本品治疗的妇女应避孕。

　　(6)心脏不良反应；与卡培他滨联合治疗的患者发生心脏不良反应(包括缺血性心脏病和心室功能不全)高于单药。有心脏病史的患者应慎用。出现心肌缺血或心功能受损的患者应考虑停药。

　　(7)本品含无水乙醇(USP),应考虑乙醇对中枢神经系统可能的作用和其他效应。

　　(8)本品是否分泌至母乳中尚不清楚。许多药物能分泌至母乳并可能导致婴儿严重不良反应。接受本品治疗的哺乳期妇女，或停止哺乳，或停止本品治疗。

　　(9)本品在儿童患者中的疗效和安全性尚未进行评价。

　　(10)本品尚未在足够数量的65岁以上老年人中进行研究。已有资料显示，本品与卡培他滨联合治疗时，65岁以上老年患者不良反应发生率更高。

(1)CYP3A4抑制剂酮康唑、氟康唑、红霉素、维拉帕米等均为CYP3A4的抑制剂。可提高本品血药浓度，与CYP3A4抑制剂合用时本品需减量。

　　(2)CYP3A4诱导剂地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、苯巴比妥均为CYP3A4的诱导药。可降低本品血药浓度，需考虑换用酶诱导活性低的药物替代。

　　(3)本品不抑制CYP3A4酶，不影响其他药物的血药浓度。

注射用伊沙匹隆：(1)15mg;(2)45mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5