Asparaginase(L-ASP)

用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等。

(1)静脉注射静脉注射给药时，本品应经正在输注的氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的侧管注入，静脉注射的时间不得短于半小时。

　　(2)静脉滴注本品要先用等渗液如氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，然后加入氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中滴入。

　　(3)肌内注射先要在含本品1万IU的小瓶内加入2ml氯化钠注射液加以稀释，每一个注射部位每一次的注射量不应超过2ml。不论经静脉或肌内注射，稀释液一定要澄清才能使用，且要在稀释后8小时内应用。

　　根据不同病种，不同的治疗方案，本品的用量有较大差异。以急性淋巴细胞白血病的诱导缓解方案为例：按体表面积一日500IU/m²或1000IU/m²,最高可达2000IU/m²,10～20日为1个疗程。

　　【儿科用法与用量】肌内注射或静脉注射6000～10000IU/m²,每2～3日1次。

　　【儿科注意事项】可发生过敏及坏死性胰腺炎、低蛋白血症、高血糖等。

(1)药效学    本品为取自大肠埃希菌的酶制剂类抗肿瘤药物，能将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能，而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能，因而当用本品使门冬酰胺急剧缺失时，肿瘤细胞因既不能从血中取得足够门冬酰胺，亦不能自身合成，使其蛋白质合成受障碍，增殖受抑制，细胞大量破坏而不能生长、存活。本品亦能干扰细胞DNA、RNA的合成，可能作用于细胞G,增殖周期中，为抑制该期细胞分裂的细胞周期特异性药。

　　(2)药动学    本品经肌内或静脉途径吸收，血浆蛋白结合率约为30%,吸收后能在淋巴液中测出，但在脑脊液中的浓度很低。注射本品后，血中门冬酰胺浓度几乎立即下降到不能测出的水平，说明本品进入体内后，很快就开始作用。经肌内注射的血浆半衰期为39～49小时，静脉注射的血浆半衰期为8～30小时。肌内注射后的达峰时间为12～24小时，但停用本品后的23～33日，血浆中还可以测出门冬酰胺。本品排泄似呈双相性，仅有微量呈现于尿中。

(1)较常见的不良反应①过敏反应，主要表现为突然发生的呼吸困难、关节肿痛、皮疹、皮肤瘙痒、面部水肿，严重者可发生呼吸窘迫、休克甚至致死。过敏反应一般在多次反复注射者易发生，但曾有在皮内敏感试验(简称皮试)阴性的患者发生。另某些过敏体质者，即使注射做皮试剂量的门冬酰胺酶时，偶然也会产生过敏反应。②肝脏损害，通常在开始治疗的2周内发生，可能出现多项肝功能异常，包括血清ALT、AST、胆红素等升高，血清清蛋白等降低，曾有经肝穿刺活检证实有脂肪肝病变的病例。③胰腺炎、胃肠道反应，患者如感觉剧烈的上腹痛并伴有恶心、呕吐，应疑有急性胰腺炎，其中暴发型胰腺炎很危重，甚至可能致命。其他尚有恶心、呕吐、腹泻等。

　　(2)少见的不良反应血糖过高、高尿酸血症、高热、精神及神经毒性等。血糖过高患者有多尿、多饮、口渴症状，其血浆渗透压可能升高而血酮含量正常。高血糖经停用本品，或给适量胰岛素及补液可以减轻或消失，但少数严重的可以致死。高尿酸血症常发生在开始治疗时，由于大量肿瘤细胞快速被破坏，致使释放出的核酸分解的尿酸量增多，严重的可引起尿酸性肾病、肾衰竭。来自大肠埃希菌的门冬酰胺酶含的内毒素可引起高热、畏寒、寒战，严重的甚至可致死。精神及神经毒性表现为程度不一的嗜睡、精神抑郁、精神错乱、情绪激动、幻觉，偶可发生帕金森综合征等。其他尚有白细胞减少、免疫抑制、口腔炎等。

　　(3)罕见的不良反应因低纤维蛋白原血症及凝血因子减少的出血、低脂血症、颅内出血或血栓形成、下肢静脉血栓及骨髓抑制等。凝血因子减少与本品抑制蛋白质合成有关。

　　(4)其他尚有血氨过高、脱发、血小板减低、贫血等。

(1)对本品过敏者禁用。

　　(2)有胰腺炎病史或现患胰腺炎者禁用。

　　(3)现患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者禁用。

　　(4)由于不能排除本品有潜在的致畸胎、致突变和致继发性癌的作用，妊娠期妇女禁用。

(1)来源于埃希大肠埃希菌与来源于欧文菌族Erwiniacarotora的门冬酰胺酶间偶有交叉过敏发生：

　　(2)由于考虑到本品对婴儿的危害，在哺乳期间接受治疗的乳母应停止哺乳。

　　(3)对诊断的干扰；①甲状腺功能试验，首次注射本品的2日内，患者血清中的甲状腺结合球蛋白浓度可能下降，直至最后一次注射本品后的4周内，浓度才恢复正常；②由于门冬酰胺的分解，血氨及尿素氮浓度可能增加；③血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加；④在治疗的最初3周内，部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间等可能延长，血小板计数可能增加；⑤由于本品抑制血浆蛋白的合成，患者的血浆纤维蛋白原、抗凝血酶、纤维蛋白溶酶原、血清清蛋白的浓度可能降低；⑥如有肝功能异常提示为肝毒性、肝损害的征兆；⑦血清钙可能降低。

　　(4)下列情况慎用：①糖尿病；②痛风或肾尿酸盐结石史；③肝功能不全、感染等；④以往曾用细胞毒或放射治疗的患者。

　　(5)在治疗开始前及治疗期间定期随访下列检测：血常规、血浆凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、肾功能、骨髓涂片分类、血清钙、中枢神经系统功能等。

　　(6)由于本品能进一步抑制患者的免疫机制，并增加所接种病毒的增殖能力、毒性及不良反应，故在接受本品治疗3个月内不宜接受活病毒疫苗接种，另与患者密切接触者的口服脊髓灰质炎疫苗时间亦应推迟。

(1)泼尼松、促皮质素或长春新碱与本品同用时，会增强本品的致高血糖作用，并可能增加本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性。但有报告，如先用前述各药后再用本品，则毒性似较先用本品或同时用两药者为轻。

　　(2)由于本品可增高血尿酸的浓度，故当与别嘌醇或秋水仙碱、磺吡酮等抗痛风药合用时，要调节上述抗痛风药的剂量以控制高尿酸血症及痛风。一般抗痛风药选用别嘌醇，因该药可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症。

　　(3)糖尿病患者用本品时及治疗后，均须注意调节口服降糖药或胰岛素的剂量。

　　(4)本品与硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素、巯嘌呤、单克隆抗体CD3或放射疗法合用时，可提高疗效，因而应考虑减少化疗药物、免疫抑制剂或放射疗法的剂量。

　　(5)本品与甲氨蝶呤同用时，可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究说明，如本品在给甲氨蝶呤9～10日前应用或在给甲氨蝶呤后24小时内应用，可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应。

注射用门冬酰胺酶：1万IU。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5