JuyuansuanTuoruimifen

ToremifeneCitrate

本品为2-［4-［（Z）-4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基］苯氧基］-N，N-二甲基乙胺枸橼酸盐。按干燥品计算，含C₂₆H₂₈ClNO•C₆H₈O₇不得少于98.5%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。

　　本品在甲醇或乙醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612）为159～163℃，熔融同时分解。

　　吸收系数取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含12μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在237nm的波长处测定吸光度，吸收系数（）为335～356。

用于治疗绝经妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。

口服推荐量：一次60mg,一日1次。肾功能不全患者不需调整剂量，肝功能不全患者则应谨慎。

(1)药效学    本品为选择性雌激素受体调节剂(SERM),竞争性结合雌激素受体，抑制雌激素受体阳性的乳腺癌生长。本品与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合，阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。本品的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用，还可能有其他抗癌机制(改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期)。本品对子宫和骨、心血管则有雌激素样作用(维持骨中矿物质、增加血中高密度脂蛋白水平、减少低密度脂蛋白水平),绝经后乳腺癌患者应用本品后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白中度下降。本品急性毒性低，小鼠和大鼠LD。超过2000mg/kg。重复的毒性研究表明，大鼠致死原因是胃扩张。在急性和慢性的毒性研究中，大多数的发现是与本品的雄激素样作用有关。而其他的发现无毒理学意义。本品在大鼠中未发现致畸毒性，也未发现致癌作用。而雌激素可诱发小鼠卵巢和睾丸肿瘤，以及骨肥大和骨肉瘤。本品在小鼠具有动物种类特殊的雌激素作用引起同样的肿瘤，这些发现对本品应用在人的安全性意义不大，因为本品对人主要是抗雌激素作用。

　　(2)药动学    本品口服后被迅速吸收。单次给药4小时(介于2~5小时)达血药峰浓度(C_max)。本品与血清蛋白(主要是清蛋白)结合(>99.5%)。在肝内由细胞色素P₄₅₀酶代谢，主要经肝肠循环后经粪便清除。分布相半衰期(t_1/2α)为4(2～12)小时，消除相半衰期(t_1/2β)为5(2～10)日。每日口服本品11～680mg,血清枸橼酸托瑞米芬药动学性质呈线性关系。本品口服一日60mg,其稳态血药浓度平均为0.9(0.6～1.3)μg/ml。血药峰浓度(C_max)、曲线下面积(AUC)呈剂量依赖。肝功能不全患者清除率降低，半衰期延长，但对肾功能不全的个体这种变化不明显。

(1)常见的不良反应为面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、皮疹、瘙痒、头晕及抑郁。一般都为轻微。

　　(2)不太普遍出现的症状有子宫肥大、体重增加、头痛、食欲缺乏、便秘、失眠、呼吸困难、血栓栓塞。

　　(3)子宫息肉、眩晕、氨基转移酶异常、子宫内膜增生、子宫内膜癌、脱发、一过性角膜不透明、黄疸等非常罕见。

(1)预先患有子宫内膜增生或严重肝功能不全患者禁止长期服用本品。

　　(2)已知对本品及辅料过敏者禁用。

　　(3)美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药D。

(1)治疗前进行妇科检查，严谨检查是否已预先患有子宫内膜异常，之后每年最少进行一次妇科检查。

　　(2)即往有血栓性疾病史的患者，一般不应接受本品治疗。

　　(3)对非代偿性心功能不全及严重心绞痛患者要密切观察。

　　(4)骨转移患者在治疗刚开始时可能出现高钙血症，故对这类患者要严密监测。

　　(5)本品推荐用于绝经后妇女。

　　(6)如过量使用(日用600mg)出现眩晕，无需解毒治疗，对症处理后缓解。

(1)减少肾排泄钙的药物如噻嗪类利尿药，可增加高钙血症的风险。

　　(2)酶诱导药例如苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平可加速本品的排泄，使稳态血药浓度下降。出现这种情况时可能要将每日剂量加倍。

　　(3)本品与华法林类抗凝血药物合用有协同作用，引起出血时间明显延长，所以本品应避免与此类药物同时服用。

　　(4)理论上本品的主要代谢途径为CYP3A酶系统，对该酶系统有抑制作用的药物例如酮康唑及类似的抗真菌药、红霉素、三乙酰夹竹桃霉素等均可抑制本品的代谢，故本品与此类药物同时使用应慎重。

枸橼酸托瑞米芬片：60mg。

（1）取吸收系数项下的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在237nm的波长处有最大吸收，在221nm的波长处有最小吸收。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集795图）一致。

　　（3）本品显枸橡酸盐的鉴别反应（通则0301）。

有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1.0mg的溶液。

　　对照溶液精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每lml中含10μg的溶液。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺（930：69：1）为流动相；检测波长为240nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求理论板数按托瑞米芬峰计算不低于1500。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

　　E-异构体照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含2.5mg的溶液。

　　对照溶液精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度。

　　系统适用性溶液取枸橼酸托瑞米芬异构体混合物（约含E、Z异构体各50%）适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含1mg的溶液。

　　色谱条件用三十碳烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.5%三乙胺溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈-四氢呋喃（55∶40∶5）为流动相；检测波长为240nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为E、Z异构体，两峰间的分离度应符合规定。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度供试品溶液中E-异构体的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）。

　　干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（通则0831）。

　　炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.45g，精密称定，加冰醋酸50ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于59.81mg的C₂₆H₂₈ClNO•C₆H₈O₇。

抗肿瘤药。

密封保存。

　　E-异构体

　　N，N-二甲基-2-［4- [(E)-4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基］苯氧基］乙胺枸橼酸盐

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5