Imatinib

①用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病(CML)慢性期、急变期、加速期或者干扰素治疗无效的慢性期患者。②用于治疗c-kit(CD117)基因阳性不能手术切除的和(或)转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)的患者。

口服在慢性髓性白血病患者慢性期和恶性胃肠道间质肿瘤，推荐剂量一次400mg,一日1次，加速期和急变期一次600mg,一日1次，只要治疗有效就继续使用。如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑慢性期的患者剂量从一日400mg递增到600mg;加速期和急变期的患者从一日从600mg递增到800mg。

(1)药效学    本品是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，该酶是在慢性髓性白血病患者中由于费城染色体异常所产生的一种异常酪氨酸激酶。本品能选择性抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶阳性细胞系细胞、费城染色体阳性的慢性髓性白血病患者的新鲜白血病细胞增殖和诱导其凋亡。本品也是血小板衍生生长因子(PDGF)和干细胞因子(SCF)、c-kit的酪氨酸激酶抑制药，并且抑制PDGF和SCF介导的细胞事件。体外试验证实，本品能抑制表达ckit突变的胃肠道间质肿瘤细胞增殖和诱导其凋亡。

　　(2)药动学    本品口服给药后吸收良好，给药后2～4小时内达到最大血药浓度。平均绝对生物利用度是98%。健康志愿者在口服给药后，本品和它的主要活性代谢产物N-去甲基哌嗪衍生物的消除半衰期分别为18小时和40小时。在口服给药25～1000mg剂量范围，随剂量递增，本品的平均曲线下面积(AUC)相应地增加。反复给药，本品的药动学性质没有明显的改变。体外试验表明，本品的血浆蛋白结合率约95%,主要与清蛋白和α₁-酸性糖蛋白结合。CYP3A4是本品的主要代谢酶，其他的细胞色素P₄₅₀酶如CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19在代谢中发挥的作用较小。循环中主要的活性代谢物N-去甲基哌嗪衍生物主要由CYP3A4代谢酶产生。该活性代谢产物的AUC是本品AUC的15%。本品主要以代谢产物的形式通过粪便清除。7日内大约清除剂量的81%,68%以粪便的形式，13%通过尿液排除。本品和它的代谢产物很少通过肾排泄。通常对于体重为50kg、50岁男性，本品的清除率为8L/h;体重为100kg、50岁，男性本品的清除率为14L/h。个体间的清除率上有40%的差异，因此需要密切监测治疗相关的毒性。

(1)很常见不良反应(>10%)中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、头痛、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、眼眶周围水肿、皮炎、湿疹、皮疹、肌肉痉挛、骨骼肌疼痛、关节肿胀、液体潴留和水肿。

　　(2)常见不良反应(>1%,≤10%)中性粒细胞减少性发热、全血细胞减少症、食欲缺乏、头晕、味觉异常、感觉异常、失眠、结膜炎、流泪增加、胸腔积液、鼻出血、腹部疼痛、腹胀、肠胃胀气、便秘、口唇干燥、面部水肿、眼睑水肿、瘙痒症、红斑、皮肤干燥、秃发症、盗汗、发热、疲劳、虚弱、寒战、体重增加。

　　(3)罕见不良反应(>0.1%,≤1%)败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、脱水、高尿酸血症、低钾血症、高钾血症、低钠血症、食欲增加、抑郁、出血性脑卒中、晕厥、外周神经病、感觉减退、嗜睡、偏头痛、眼睛刺激、视觉模糊、结膜出血、眼睛干燥、眼眶水肿、眩晕、心力衰竭、肺水肿、心动过速、血肿、高血压、低血压、面色潮红、外周冰冷、呼吸困难、咳嗽、胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、胃食管反流、口唇溃疡、黄疸、肝酶升高、高胆红素血症、瘀点、出汗增加、风疹、甲真菌病、光过敏反应、紫癜、血管水肿、坐骨神经疼痛、肾脏功能衰竭、男子女性型乳房、乳房增大、阴囊水肿、感觉不适、出血、血清碱性磷酸酶增高、血肌酐增高、体重下降。

对本品过敏的患者禁用。美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药D。

(1)还不清楚本品或其代谢物是否在人乳中分泌。服药期间建议不要哺乳。育龄妇女建议避孕，对妊娠期妇女，没有充足的、质量控制良好的临床研究。如妊娠期妇女中使用本品应评价其对胎儿的潜在风险。

　　(2)还没有确定本品对儿童患者疗效和安全性。

　　(3)年龄超过65岁与年轻的患者相比，除了水肿的发生率较高外，在安全性方面没有差别。本品在年轻和年老的患者中的疗效相似。

　　(4)本品可引起水肿，偶为严重的水潴留，应监测患者水潴留的症状和体征。仔细检查意外的体重增加并给予合适的治疗。水肿的发生与剂量和CML患者年龄有关。新诊断的CML患者服用本品严重水肿的发生率为0.9%,而服药的其他成人患者发生率为2%～5%。另外，在服药的其他成年CML患者中严重的水潴留(如胸腔积液、心包积液、肺水肿、腹水)发生率为2%～8%。已经有药品上市后出现包括脑水肿死亡、颅内压增高、视神经乳头水肿反应的报道。服用本品治疗GIST,严重水肿和水潴留(胸腔积液、肺水肿、腹水)发生率为1%～6%。

　　(5)本品有时引起胃肠刺激，服药时饮水或进食能减少此症状。

　　(6)在新诊断的CML的临床试验中有0.7%的患者有3或4度的出血，GIST患者中7/147例发生出血，4例发生在600mg剂量组，3例发生在400mg剂量组。胃肠出血3例，肿瘤内出血3例，胃肠合并肿瘤内出血1例。

　　(7)本品治疗可引起贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。第1个月全血细胞计数应每周1次，第2个月应每2周1次，随后根据临床表现定期复查(例如每2～3个月1次)。在CML中，血细胞减少的发生率取决于疾病的分期，并且在CML的加速期和急变期血细胞减少的发生比慢性期更常见。

　　(8)偶尔出现严重的肝毒性。治疗期间、每月1次或有临床表现时检查肝功能。实验室检查发现异常应终止治疗或减量，并密切监测肝功能。

　　(9)长期使用本品的毒性动物试验表明，有明显的肝、肾毒性和免疫抑制。肝毒性如肝酶升高、肝细胞坏死、胆管坏死、胆管增生；肾毒性包括肾小管的灶性扩张和肾小管坏死、尿素氮(BUN)和肌酐升高。长期口服本品增加机会性感染的发生率。

(1)体外研究表明，本品是肝微粒体酶CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4/5有效的竞争性抑制剂。

　　(2)可增加本品血药浓度使用本品同时服用CYP3A4家族抑制药(如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素)要谨慎。抑制细胞色素P同工酶(CYP3A4)的物质可以减少本品代谢，并增加其血药浓度。

　　(3)可减少本品血药浓度CYP3A4活性的诱导药(如地塞米松、苯妥英、利福平、苯巴比妥)可以促进本品代谢和减少其血药浓度，同时服用CYP3A4诱导药可以降低本品的作用时间。

　　(4)本品可改变其他药物血药浓度本品分别升高辛伐他汀(CYP3A4底物)的浓度。当同时服用本品和CYP3A4底物(如环孢素或匹莫齐特)时尤其应谨慎。本品升高CYP3A4所代谢的药物[如三唑酮苯二氮、二氢嘧啶钙通道阻滞药、3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药等]的血药浓度。由于华法林的代谢受CYP2C9和CYP3A4影响，因此抗凝的患者应该使用低分子量的或标准的肝素治疗。

　　(5)联用本品还可提高CYP2D6酶的底物浓度。

甲磺酸伊马替尼片：100mg。

　　甲磺酸伊马替尼胶囊：100mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5