Gifitinib

用于治疗既往接受过铂类药品治疗失败后的晚期非小细胞肺癌。

口服一次250mg,一日1次。

(1)药效学    本品是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制药，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。EGFR是一种糖蛋白的跨膜受体，这个家族共有4个成员，分别叫HER-1、HER-2、HER-3和HER-4。这些受体在调节细胞生长、分化和存活上有重要作用。一旦特异性配体(ligand)如表皮生长因子(EGF)或转化生长因子α(TGFα)结合上去，就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用(autophosphorylation)而激活受体。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面起着极重要的作用，它的过度表达常与预后差、转移快、生存短等相关。EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达，如结直肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。本品为苯胺喹唑啉化合物(anilinoquinazoline),一个强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。EGFR抑制剂可能是通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等方面而实现抗癌的。它们常可与化疗和放疗起到协同作用，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应，使DNA合成、细胞生长和存活。临床前研究表明，阻断EGFR可以使肿瘤生长停止。EGFR酪氨酸激酶活性可以被药物选择性地从胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞外的配体结合位点竞争性地阻断。本品口服给药在动物的LD₅₀分别是大于2000mg/kg(小鼠和大鼠)和大于1000mg/kg(犬)。经研究发现，它可以增加多种化疗药物的抑瘤效果。

　　(2)药动学    口服给药后，本品的血浆峰浓度出现在给药后的3～7小时，生物利用度为59%。进食对本品吸收的影响不明显。本品稳态时的平均分布容积为1400L,表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。口服不同剂量本品后血药浓度呈二室模型，单次给药225mg,血药峰浓度(C_max)(188±120)(ng/ml),血药浓度达峰时间(t_max)4.0小时，半衰期(t_1/2)(30.1±4.6)小时，曲线下面积(AUC)(4968±2125)(ng/ml);多次给药，一日225mg和525mg7～10日后血药浓度呈稳定状态。饭后给药比空腹给药C_max和AUC均提高32%和37%。本品进入血浆后转变为5种代谢物(M1～M5),经肝酶代谢特别是和CYP3A4酶的活性相关。单次口服后10日内有90%主要由粪便中排出，尿中排出量不足4%。

(1)最常见不良反应腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的不良反应(CTC标准3或4级)。因不良反应停止治疗的患者仅有1%。

　　(2)非常常见不良反应(>10%)①消化系统：腹泻，主要为轻度(CTC1级),少有中度(CTC2级),个别报道严重腹泻伴脱水者(CTC3级);恶心，主要为轻度(CTC1级)。②皮肤反应主要为轻或中度(CTC1或2级),多泡状突起的皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。

　　(3)常见不良反应(>1%,≤10%)①消化系统：呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级)。畏食，轻或中度(CTC1或2级);口腔黏膜炎，多数轻微(CTC1级);继发于腹泻、恶心、呕吐或畏食引起的脱水。②肝功能损害，主要包括无症状性轻或中度氨基转移酶升高(CTC1或2级)。③指甲毒性。④脱发、乏力，多为轻度(CTCl级)。⑤结膜炎和眼睑炎，主要为轻度(CTC1级)。

　　(4)不常见不良反应(>0.1%,≤1%)①血液和淋巴：在服用华法林的一些患者中出现国际标准化比率(INR)升高及(或)出血事件。②眼科：角膜糜烂，可逆，有时伴异常睫毛生长。③呼吸：常见呼吸困难。间质性肺病，常较严重(CTC3～4级),已有致死性病例的报道。在全球范围的临床研究和上市后应用(仅在日本)中，接受吉非替尼治疗的约66000例患者中，间质性肺病总的发生率在日本以外的患者大约为0.3%(包括3.9万例患者),在日本约为2%(大约2.7万例患者)。

　　(5)罕见不良反应(>0.01%,≤0.1%)胰腺炎。

　　(6)极罕见不良反应(<0.01%)皮肤及附件：过敏反应，包括血管性水肿和风疹，毒性表皮坏死溶解和多形性红斑，仅有个案报道。

(1)对本品过敏者禁用。

　　(2)美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药D。

(1)接受本品治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡。伴发先天性肺纤维化、间质性肺炎、肺尘埃沉着病、放射性肺炎及药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短、咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品并对患者进行相应的治疗。

　　(2)据报道，已观察到无症状性肝氨基转移酶升高，因此建议定期检查肝功能。肝氨基转移酶轻、中度升高的患者慎用。

　　(3)据报道，在服用华法林的一些患者中出现国际标准化比率(INR)升高及(或)出血事件。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能使胃的pH持续升高的药物可降低本品的血药浓度并进而降低疗效。

　　(4)应告诫患者，当以下情况加重时即刻就医：任何眼部症状严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或畏食，这些症状应按临床需要进行处理。

(1)体外试验证实，本品通过CYP3A4代谢。本品与利福平(已知的强CYP3A4诱导药)同时给药，本品AUC平均降低83%。将本品与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制药)合用，本品AUC平均增加80%。由于药物不良反应与剂量及作用时间相关，该结果可能有临床意义。

　　(2)与能引起胃pH持续升高≥5的药物合用，可使本品AUC平均降低47%。

吉非替尼片：250mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5