Laifumite

Leflunomide

本品为N-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基异?唑-4-甲酰胺，按干燥品计算，含C₁₂H₉F₃N₂O₂应为98.0%～102.0%。

本品为白色结晶或粉末，无臭。

　　本品在甲醇或冰醋酸中易溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷中略溶，在水中几乎不溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612）为165～168℃。

①类风湿关节炎；②系统性红斑狼疮；③抗器官移植排异；④其他：如韦格纳肉芽肿病。

成人口服①类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及银屑病关节炎，一次20mg,一日1次。病情控制后可以一日10～20mg。②韦格纳肉芽肿病，一日20～40mg,分1～2次服。

　　【儿科用法与用量】口服最初3天给予负荷剂量，一般一日10～30mg(或者一日1mg/kg),以后改为一日0.3mg/kg维持。

　　【儿科注意事项】不良反应腹泻、瘙痒、肝酶升高、脱发和皮疹等，特别是与MTX或非甾体类抗炎药联合应用更易出现；用药期间不宜使用免疫活疫苗。

(1)药效学    本品为一个具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制药，其作用机制主要是抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明本品具有抗炎作用。本品的体内活性主要通过其活性代谢产物A771726(M₁)而产生。

　　(2)药动学    本品口服吸收迅速，在胃肠黏膜与肝脏迅速转变为活性代谢产物A771726(M₁),口服后6～12小时内M₁的血药浓度达峰值，口服生物利用度(F)约80%。吸收不受高脂肪饮食影响。单次口服50mg或100mg后24小时，血浆M₁浓度分别为4μg/ml或8.5μg/ml。M₁主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织分布较少；M₁血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于99%,稳态分布容积为0.13L/kg。M₁在体内进一步代谢，并从肾脏与胆汁排泄，其半衰期约10天。

治疗剂量下不良反应轻微，且少见严重的不良反应，但不良反应随用药剂量增加而增加。A771726的血浆水平低于0.02μg/ml时其危险性极小；在器官移植的患者，A771726的血药浓度在60～70μg/ml时，大部分患者耐受性良好，因此可以此水平作为安全和有效的血药浓度，再根据患者的病情和耐受性调整剂量。

　　(1)本品在国内RA患者观察到的总的不良反应发生率、重度不良反应发生率和因不良反应的撤药率分别为16.8%、0.7%和0.3%。

　　(2)胃肠反应较常见，发生率为5.2%,表现为恶心、呕吐、食欲缺乏及腹泻。

　　(3)一过性转氨酶增高和白细胞下降，可逆性脱发。

　　(4)国外报道：在用本品治疗的76000多例患者中，发生可能与药物有关的全血细胞减少16例和严重的皮疹9例，无死亡病例。

(1)妊娠期妇女及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。

　　(2)对本品及其代谢产物过敏者禁用。

(1)少数患者服用本品可出现一过性ALT升高。ALT升高在正常值的2倍以内可继续服药；ALT升高在正常值的2～3倍，减半量服药，继续观察；ALT升高超过正常值的3倍应停药观察。ALT恢复正常后可继续用药，同时加用保肝治疗及随访，多数患者转氨酶不会再次升高。基于以上情况，接受本品治疗的患者，在用药前及用药期间前3个月内应每2～4周检查一次肝功能，如无不良反应则可延长复查时间。

　　(2)少数患者在服药期间出现白细胞下降，如白细胞不低于3.0×10⁹/L,可继续服药观察；白细胞在(2.0～3.0)×10⁹/L,减半量观察；白细胞低于2.0×10⁹/L应停止治疗。因此，接受本品治疗者在治疗前及治疗期间的前3个月内应定期复查血常规。

　　(3)动物实验发现本品有致畸作用，绝经前妇女在服药期间应避免妊娠，做好避孕措施。由于本品有较长的半衰期，其潜在的致畸作用可能在停药后继续存在，因此年轻妇女服药时更应注意。目前尚无足够临床资料证实男性服用本品与胎儿畸形的相关性。

　　(4)肾功能受损者用药后总的A771726浓度无变化，但在单一剂量试验中，A771726的浓度可增加一倍。因此对肾功不全者需要监测药物不良反应及调整药物剂量。

　　(5)吸烟可增加A771726的清除率，但不影响临床疗效。

　　(6)下列情况应慎用：①严重肝损害和乙型肝炎或丙型肝炎血清学指标阳性的患者；②免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全及骨髓发育不良的患者；③用药期间有生育计划的男性应考虑中断治疗，同时服考来烯胺。

　　(7)口服，饭后即刻用水冲服，以减少对肠胃的刺激。如果剂量过大或出现毒性时，可给予考来烯胺或活性炭快速降低A771726浓度。

(1)国外报道，本品与甲氨蝶呤联合应用治疗RA,疗效明显高于单用甲氨蝶呤，但不良反应率也略高于单独用药组，ALT升高为主要不良反应。

　　(2)国内对单用泼尼松而病情仍活动的系统性红斑狼疮患者并用本品，部分患者病情获得改善并可减少泼尼松用量。少数患者出现恶心、呕吐和腹泻，经使用多潘立酮处理可缓解，另见可逆性脱发及白细胞降低。

　　(3)国外将本品分别与环孢素和他克莫司(FK506)联合应用于肾或肝移植患者，可促进病情控制及减少并用药物用量，大部分患者耐受良好。主要不良反应为贫血(非骨髓抑制)和ALT增高。

来氟米特片：(1)5mg;(2)10mg;(3)20mg。

　　来氟米特胶囊：10mg。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液（1）取本品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈10ml使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　供试品溶液（2）取本品约125mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈10ml使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液（1）适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液。

　　对照品溶液    取杂质Ⅰ对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取来氟米特、杂质Ⅱ与杂质Ⅲ各适量，加乙腈适量使溶解，用流动相稀释制成每1ml中约含来氟米特0.5mg、杂质Ⅱ1.5μg与杂质Ⅲ0.5μg的混合溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（60∶40）为流动相；检测波长为210nm；进样体积20μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，来氟米特峰与杂质Ⅲ峰之间的分离度应符合要求。对照品溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应大于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液（1）、供试品溶液（2）、对照溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度供试品溶液（1）色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅱ峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%）；供试品溶液（2）色谱图中如有与杂质Ⅰ保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.01%。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

　　内标溶液    取正丙醇适量，加N，N-二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液。

　　供试品溶液    取本品约0.5g，精密称定，精密加内标溶液5ml使溶解，摇匀。

　　对照品溶液    取无水乙醇、二氯甲烷与甲苯各适量，精密称定，加内标溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含乙醇0.5mg、二氯甲烷60µg与甲苯89µg的混合溶液。

　　色谱条件以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，维持10分钟，以每分钟10℃的速率升温至140℃，再以每分钟20℃的速率升温至250℃，维持5分钟；进样口温度240℃；检测器温度270℃；进样体积1μl。

　　系统适用性    要求对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度均应符合要求。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    按内标法以峰面积计算，乙醇、二氯甲烷与甲苯的残留量均应符合规定。

　　干燥失重    取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液见有关物质项下供试品溶液（1）。

　　对照品溶液    取来氟米特对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈10ml使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液与色谱条件见有关物质项下。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，来氟米特峰与杂质Ⅲ峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

解热镇痛、非甾体抗炎药，免疫调节药。

遮光，密封，阴凉处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5