Liuzuopiaoling

Azathioprine

本品为6-[5-（1-甲基-4-硝基-1H-咪唑基）硫代]-1H-嘌呤。按干燥品计算，含C₉H₇N₇O₂S不得少于98.0%。

本品为淡黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味微苦。

　　本品在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在氨试液中易溶。

适用于：①器官移植时抑制排斥反应，如肾移植、心脏移植及肝移植；②多系统的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、皮肌炎、多肌炎、系统性血管炎、类风湿关节炎、白塞综合征、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、天疱疮和类天疱疮及重症肌无力等。

口服①器官移植，开始一日2～5mg/kg,口服或静脉注射。维持剂量须按临床需要、患者的个体反应以及血液系统的耐受性调整，通常为一日0.5～3mg/kg;兼有肝和(或)肾功能不全者，剂量酌减。老年人用药的副作用发生率较其他患者高，应采用推荐剂量范围的低限值。②自身免疫性疾病，起始剂量一日1～3mg/kg,疗效明显时应将剂量减至最小有效维持量，如3个月内病情无改善应停用。

　　【儿科用法与用量】(1)器官移植一日开始2～5mg/kg,口服或静脉注射。维持剂量通常为一日0.5～3mg/kg。

　　(2)类风湿起始剂量一日1mg/kg,用6~8周，后可每月增加0.5mg/kg,至一日2.5mg/kg。

　　【儿科注意事项】不良反应：有骨髓抑制、胃肠道反应及白细胞减少，停药后或减量后上述症状均可恢复。长期应用白细胞应维持在>3×10⁹/L,<2×10⁹/L应立即停药。

(1)药效学    本品是6-巯嘌呤的咪唑衍生物，进入人体后迅速分解为6-巯嘌呤和甲基硝化咪唑。6-巯嘌呤可迅速通过细胞膜，并在细胞内转化为几种硫代嘌呤类似物，导致嘌呤合成障碍。进而抑制核酸的生物合成，并向脱氧核糖核酸(DNA)链内掺入硫代嘌呤类似物，而导致DNA破坏，阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增殖。本品对T淋巴细胞的抑制作用较强。

　　(2)药动学    本品口服吸收良好，经放射性核素³⁵S-硫唑嘌呤测定，血浆放射性达峰时间为1～2小时，t_1/2为4～6小时。虽然此半衰期值并非本品的实测值，但也反映出本品和³⁵S结合代谢物的血浆消除情况。由于本品代谢广泛，许多代谢产物均有活性，故仅测本品的血药浓度几无参考价值。静脉注射硫唑嘌呤后，其平均血浆t_1/2为6～28分钟，6-巯嘌呤的平均血浆t_1/2为38～114分钟。本品主要以6-硫脲酸从尿液排泄。在尿中同时还有少量1-甲基-4-硝基-5-硫代咪唑。仅有少量的硫唑嘌呤以原形经尿排泄。

(1)过敏反应偶见数种不同的过敏反应综合征，主要表现为全身不适、头晕、恶心、呕吐、腹泻、发热、寒战、皮疹、脉管炎、肌痛、关节痛、低血压及肝和肾功能异常。

　　(2)骨髓抑制最常见白细胞减少，有时有贫血或血小板减少，罕见粒细胞缺乏和再生障碍性贫血。此系统不良反应与用药剂量有相关性。

　　(3)增加感染的易感性单独接受本品，或与糖皮质激素或其他免疫抑制剂联合使用时，患者对病毒、真菌和细菌等微生物感染的易感性增加。

　　(4)肝毒性本品引起的肝损害发生率较高，有报道达71.4%。主要表现有氨基转移酶增高、黄疽、肝大、腹水、肝硬化及肝性脑病等。

　　(5)胃肠道少数患者首次服用本品出现恶心和呕吐，餐后服药可减轻此反应。

　　(6)其他少见的有胰腺炎、脱发、黏膜溃疡、腹膜出血、视网膜出血和肺水肿等；与其他免疫抑制药相似，发生淋巴瘤和其他肿瘤的危险性增加。

对本品过敏者禁用。对巯嘌呤过敏者也可能对本品过敏。

(1)为监测本品对血液系统的影响，在患者治疗的前8周内应至少每周检查1次包括血小板在内的血常规，并根据病情及时调整药物。

　　(2)接受大剂量药物治疗，或有肝、肾功能异常的患者，在治疗的头3个月内，应每半月～1个月检查1次肝肾功能，如有变化应减少药品剂量或停用。

　　(3)有证据显示，使用本品的男女患者均可出现染色体异常，但停药后可逐渐恢复。除极罕见的病例外，接受本品治疗患者的下一代中，未观察到明显的身体异常的证据。

　　(4)接受本品治疗的各种疾病患者，用长波紫外线照射会产生协同的致畸作用。

　　(5)在慎重权衡利弊之前不应给妊娠期妇女使用本品。妊娠期妇女服用本品后，在胎儿血液和羊水中均可测出低浓度硫唑嘌呤和其代谢产物。此外，部分妊娠期服用过本品的妊娠期妇女所产下的新生儿有白细胞或血小板减少。哺乳期妇女服用本品后，在乳汁中可测出6-巯瞟呤。

　　(6)有限的证据显示，服用本品对患有次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶缺乏综合征(莱施-奈恩综合征，Lesch-Nyhansyndrome)的患者不利，故应慎用本品。

　　(7)老年患者宜采用推荐剂量范围的下限量，并注意观察血常规。

　　(8)本品过量的表现有：不明原因的感染、喉部溃疡、紫癜和出血等，多见于用药9～14日，多因骨髓抑制所致，应立即停药；本品尚无有效的解毒药，洗胃、透析对用药过量患者的效果不能确定；对药物过量的患者，应针对所出现的不良反应迅速进行相应的处理。

(1)与别嘌醇合用能增加本品的疗效与毒性，故本品剂量应减至原剂量的1/4。

　　(2)本品可增强去极化药物如琥珀胆碱的神经-肌肉阻滞作用，及减弱非去极化药物如简箭毒碱的神经-肌肉阻滞作用。

　　(3)本品可减弱华法林的抗凝血作用。

　　(4)使用本品时，尽量避免并用细胞生长抑制药和骨髓抑制药如青霉胺。个案报道指出本品与曲莫沙明或与卡托普利合用可致血液系统异常。

　　(5)巯甲丙脯酸与本品并用可引起血液学改变。

　　(6)体外试验资料显示，氨基水杨酸衍生物(如柳氮磺吡啶、奥沙拉秦)对硫嘌呤甲基转移酶有抑制作用，故患者正在使用硫唑嘌呤时应慎用上述药物。

　　(7)本品的免疫抑制作用对活疫苗能够引起一种非特异的潜在性损害。因此，接受本品治疗的患者在理论上是禁止使用活疫苗的。本品可能减弱无活性疫苗的作用。

　　(8)硒对本品的肝损伤有防护作用。

硫唑嘌呤片：50mg。

（1）取本品约5mg，加盐酸（l→2）1ml溶解后，加碘试液数滴，即产生棕色沉淀。

　　（2）取本品约10mg，加2mol/L盐酸溶液使溶解并稀释至100ml，摇匀，取5ml，用水稀释至50ml，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在280nm的波长处有最大吸收。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集478图）一致。

酸碱度    取本品0.50g，加水25ml，振摇15分钟，滤过，取滤液20ml，加甲基红指示液0.1ml，如显黄色，加盐酸滴定液（0.02mol/L）0.1ml，应显红色；如显红色，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.1ml，应显黄色。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品约25mg，精密称定，加二甲基亚砜3ml使溶解，用流动相定量稀释制成每1ml中约含250μg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液（1）取6-巯基嘌呤对照品，精密称定，加二甲基亚砜适量使溶解，用流动相定量稀释制成每1ml中约含1.25μg的溶液。

　　对照品溶液（2）取杂质I对照品，精密称定，加乙醇适量使溶解，用流动相定量稀释制成每1ml中约含1.25μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取硫唑嘌呤与杂质Ⅰ，加二甲基亚砜适量使溶解，用流动相稀释制成每1ml中分别含2.5μg的溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.05%醋酸钠溶液（18∶82）为流动相；检测波长为300nm；进样体积20μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，理论板数按硫唑嘌呤峰计算不低于3000，杂质Ⅰ峰与硫唑嘌呤峰的分离度应符合要求。    

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液

　　（1）、（2），分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主成分峰保留时间的2倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液（1）色谱图中6-疏基嘌呤峰保留时间一致的峰或与对照品溶液（2）色谱图中杂质I峰保留时间一致的峰，分别按外标法以峰面积计算，均不得大于0.5%；其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）。

　　干燥失重    取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣不得过0.1%（通则0841）。

取本品约0.6g，精密称定，置200ml量瓶中，加氨试液20ml使溶解，精密加入硝酸银滴定液（0.1mol/L）50ml，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液100ml，加硝酸（1→2）20ml，放冷后，加硫酸铁铵指示液2ml，用硫氰酸铵滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于27.73mg的C₉H₇N₇O₂S。

免疫抑制药。

遮光，密封保存。

　　杂质Ⅰ

　　5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5