Huanbaosu

Ciclosporin

本品为环［［（E）-（2S，3R，4R）-3-羟基-4-甲基-2-（甲氨基）-6-辛烯酰］-L-2-氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰］。按干燥品计算，含环孢素（C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂）不得少于98.5%。

本品为白色或类白色粉末；无臭。

　　本品在甲醇、乙醇或乙腈中极易溶解，在乙酸乙酯中易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶。

　　比旋度    取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-185°至-193°。

①预防器官移植时异体移植物的排斥反应，包括肾、肝、心、肺、心肺联合和胰腺移植；治疗曾接受其他免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。②预防骨髓移植排斥反应；预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)。③非移植性适应证：包括内源性葡萄膜炎、银屑病、异位性皮炎、类风湿性关节炎、肾病综合征等。

环孢素的一日总用量应分2次服用(早上和晚上)。下列剂量范围仅作为用药的指南。环孢素血浓度的常规监测很重要，可用单克隆抗体的方法测定。该结果可用于决定本品的剂量，以达到预期的血药浓度。

　　(1)器官移植本品的治疗应于移植手术前12小时开始，一日10～15mg/kg,分2次给药，此用量应维持至术后1～2周。再根据血药浓度逐渐减量至一日2～6mg/kg,分2次口服。在肾移植的受者中，当接受低于一日3～4mg/kg的较低剂量时，可因环孢素血药浓度低于50～100ng/ml,从而增加发生排斥反应的危险。当本品与其他免疫抑制药合用时(如与皮质类固醇合用，作为三联或四联用药的一部分),开始用量为一日3～6mg/kg,分2次口服。

　　(2)骨髓移植移植前一日开始用药，最好采用静脉滴注。如果开始时即准备口服本品，则应于移植前一天给药，推荐用量为一日12.5～15mg/kg。维持剂量约为一日12.5mg/kg,应持续3～6个月(最好为6个月)。然后逐渐减量，直至移植后1年停药。胃肠道疾患可能减少药物吸收，该类患者需加大本品剂量或经静脉给药。本品的一日总用量应分2次口服(早上和晚上)。部分患者在停用环孢素后可能发生GVHD,但通常对再次用药反应良好。此时，应给予10～12.5mg/kg的首次口服负荷剂量，然后每日服用以前适宜的维持剂量。治疗慢性轻度GVHD时，宜采用较小剂量的本品。

　　(3)静脉给药当静脉注射环孢素时，根据反复监测术后C2的结果提示，按移植物的初始功能计算初始剂量，比根据千克体重给予剂量更为精确。建议用量为3～5mg/kg.约相当于口服剂量的1/3。本品浓缩液应用0.9%氧化钠注射液或5%葡萄糖注射液按1:20或1:100比例稀释，然后缓慢静脉输入，时间应超过2～6小时。一经稀释，溶液必须于48小时内使用或遗弃。相当多的患者短期大量静脉给药会发生过敏反应。

(1)药效学    本品是一种含11个氨基酸的环状多肽，为T淋巴细胞功能调节药。它可特异性地抑制辅助性T淋巴细胞的活性但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性反而促进其增殖；抑制B淋巴细胞的活性；能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2、干扰素-γ,亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1;在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用；能抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排斥反应的作用；不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。

　　(2)药动学    与给予非乳化型环孢素相比，本品可提高环孢素暴露(AUC_B)的剂量线性，具有更一致的吸收曲线，受食物共同服用和昼夜节律的影响较小，故不再需要考虑进餐的时间。与非乳化型环孢素给药后1～6小时血药浓度达峰相比，本品吸收更迅速，平均达峰时间提前1小时，平均血药峰浓度提高59%,生物利用度平均提高29%。分布大大超过血容量。在血液中，33%～47%分布于血浆，4%～9%分布于淋巴细胞，5%～12%分布于粒细胞及41%～58%分布于红细胞。在血浆中，约90%与蛋白质(主要为脂蛋白)结合。经广泛生物转化为大约15种代谢物。主要经胆汁消除，只有6%口服给药剂量经尿排泄；尿中排泄的原形药物只有0.1%。其终末半衰期具有很高的变异性，健康志愿者为6.3小时，严重肝病患者可延长至20.4小时。

(1)常见不良反应肾功能障碍、震颤、头痛、高血压、压食、恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、牙龈增生、多毛症等。

　　(2)较常见不良反应白细胞减少症、惊厥、感觉异常、潮红、消化性溃疡、肝毒性、痤疮、皮疹、发热、水肿等。

　　(3)少见不良反应脑病征兆、运动性多发性神经病、胰腺炎、高血糖症、肌无力、肌病、微血管溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征、贫血、血小板减少、体重增加、月经失调、男性乳腺发育等。

(1)对环孢素及其任何赋形剂过敏者禁用。

　　(2)禁用于3岁以下儿童和18岁以下类风湿性关节炎的患者。

　　(3)环孢素不能与他克莫司同时服用。

　　(4)肾功能异常、患高血压未得到控制或患有恶性肿瘤的类风湿关节炎患者、银屑病患者禁用。

(1)由于本品有肾损害，因此在治疗前应通过至少2次测定来确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前3个月期间里每隔2周以及之后每月1次监测血清肌酐水平。若出现异常值时应降低给药剂量。

　　(2)对于老年患者，应特别注意肾功能的监测。

　　(3)本品可引起血清胆红素及肝酶呈剂量依赖性和可逆性升高。应密切监测肝功能，若出现异常应降低给药剂量。

　　(4)测定全血环孢素浓度时，优先选用一种特异性单克隆抗体(测定母体药物),也可使用一种同样测定母体药物的HPLC方法。如果使用血浆或血清，应采用一种标准的分离方案(时间和温度)。对于肝移植患者的最初监测，应使用特异性单克隆抗体或采用特异性和非特异性单克隆抗体的平行测定以确保提供充分的免疫抑制剂量。但全血、血浆或血清中的环孢素浓度只是影响患者临床状况的众多因素之一，所以其结果只能与其他临床和实验室参数相结合用以指导给药剂量。

　　(5)环孢素可增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤、特别是皮肤癌的风险。考虑到皮肤恶性病变的潜在危险，应该提醒使用本品的患者，避免过度暴露在紫外线下。

　　(6)治疗期间要定期监测血压，如果出现高血压，应进行适当的降压治疗。

　　(7)使用本品偶见血脂轻微可逆性升高，建议在治疗前及治疗1个月后进行血脂测定。如果发现血脂升高，应考虑限制含脂肪食物或降低给药剂量。

　　(8)本品可增加高钾血症的风险，特别是有肾功能障碍的患者。因此当本品与保钾药(如保钾利尿药、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药)和含钾药物合用时，以及食用富含钾食物的患者使用环孢素时应谨慎，在这些情况下建议控制钾的水平。

　　(9)环孢素可增加镁的清除。这可导致症状性低镁血症，特别是移植期间。因此建议在移植期间控制血清镁的水平，特别是在出现神经系统症状或体征时。如果认为必要，应补充镁。

　　(10)在治疗有高尿酸血症的患者时要谨慎。

　　(11)使用环孢素治疗期间可能降低疫苗接种的效果，应避免使用减毒活疫苗。

　　(12)与其他免疫抑制药一样，环孢素可使患者易受各种细菌、真菌、寄生虫和病毒感染，并经常伴有条件致病菌。由于这可能导致严重或致命的结果，因此应采取有效的预防和治疗策略，特别是对长期应用多种免疫抑制剂治疗的患者。

(1)本品与葡萄柚汁同时服用可增加本品的生物利用度。

　　(2)与卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯要英、蔡夫西林、甲哌力复霉素、奥曲肽、奥利司他、噻氯匹定、苯磺唑酮、特比萘芬、波生坦、贯叶连翘提取物合用时可降低血中环孢素水平。

　　(3)与大环内酯类抗生素(红霉素、阿奇霉素和克拉霉素)、抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、钙离子通道阻滞剂(地尔硫草、尼卡地平、维拉帕米)、糖皮质激素(甲基强的松龙)、甲氧氯普胺、口服避孕药、达那唑、别嘌醇、胺碘酮、溴隐亭、萘法唑酮、伊马替尼、秋水仙碱合用时可增加血中环孢素水平。

　　(4)本品与氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、酮康唑、环丙沙星、万古霉素、非甾体抗炎药、H₂受体拮抗药、甲氨蝶呤、纤维酸衍生物(如苯扎贝特、非诺贝特)、他克莫司合并用药会增加肾毒性发生的几率。

　　(5)与硝苯地平合并给药可增加牙龈增生的发生率。

　　(6)环孢素可能会使地高辛、秋水仙碱、泼尼松龙和HMG-CoA还原酶抑制药(他汀类药物)和阿利吉仑、瑞格列奈、NSAIDs、西罗莫司、依托泊苷等药物的清除率下降。

　　(7)类风湿性关节炎患者在合用本品和NSAIDs时，应密切观察临床病情，严密监测血清肌酐浓度。本品与双氯芬酸合并用药可显著提高双氯芬酸的生物利用度，可能导致可逆性肾功能损害。

　　(8)环孢素不得与保钾利尿剂合用，以免出现高血钾症。患者使用保钾类药物(如血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药)、含钾药物或富含钾的饮食，须慎用环孢素。当必须合用时，建议对钾浓度进行控制。

　　(9)HIV蛋白酶抑制药(如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)已知能抑制细胞色素P-4503A,可能会使环孢素浓度增加，在合用这些药物时应当谨慎。

环孢素软胶囊：(1)10mg;(2)25mg;(3)50mg;(4)100mg。

　　环孢素胶囊：(1)10mg;(2)25mg;(3)50mg;(4)100mg。

　　环孢素口服溶液：50ml:5g。

　　环孢素注射液：5ml:250mg。

（1）取本品约5mg，加甲醇5ml溶解，加高锰酸钾试液1滴，放置，紫红色应逐渐消失。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集784图）一致。

有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加50%乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含2.5mg的溶液。

　　对照品溶液    取环孢素对照品，精密称定，加50%乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取环孢素系统适用性对照品适量，加50%乙腈溶液溶解并稀释制成每1ml中含2.5mg的溶液。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（柱前连接φ0.25mm×1000mm的不锈钢管）；以乙腈-水-叔丁基甲醚-磷酸（430∶520∶50∶1）为流动相,不锈钢管和柱温70℃；检测波长为210nm；进样体积20μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液的色谱图应与标准图谱一致。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以环孢素峰面积计算，单个杂质不得过0.7%，杂质总量不得过1.5%，小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。

　　干燥失重    取本品0.5g，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥3小时，减失重量不得过2.0%（通则0831）。

　　重金属    取本品0.5g，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加50%乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.25mg的溶液。

　　对照品溶液    取环孢素对照品适量，精密称定，加50%乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.25mg的溶液。

　　系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

免疫抑制剂。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5