Matimaikaofenzhi

MycophenolateMofetil

C₂₃H₃₁NO₇    433.49

　　本品为（E）-6-（4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基）4甲基-4-己烯酸2-（吗琳-4-基）乙酯。按干燥品计算，含吗替麦考酚酯（C₂₃H₃₁NO₇）应为98.0%~102.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。

　　本品在二氯甲烷中极易溶解，在乙腈、乙酸乙酯和0.1mol/L盐酸溶液中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612）为93~99℃，熔距应在3℃以内。

适应于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯应该与环孢素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。也可用于有以下临床情况的自身免疫病：①狼疮肾炎；②原发性小血管炎导致的肾损害；③难治性肾病综合征；④不能耐受其他免疫抑制药或疗效不佳或有严重器官损害的(弥漫性)结缔组织病(CTD)。

(1)肾脏移植成人，推荐口服剂量为1g,一日2次(日剂量为2g)。对于有严重慢性肾功能损害的肾移植患者，在度过了术后早期后，应避免使用大于每次1g,一日2次的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者，无需调整剂量。

　　(2)肝脏移植成人，推荐口服剂量为0.5～1g,一日2次(一日剂量1～2g)。静脉给药主要用于口服不能耐受的患者，每次注射时间应多于2小时。

　　【儿科用法与用量】肝脏移植推荐剂量为600mg,一日2次；最大至1g,一日2次。

(1)药效学    本药是活性成分霉酚酸(MPA)的前体。MPA是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。因为T和B淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成，而其他的细胞可以利用补救途径，因此MPA有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖。MPA还可以抑制B淋巴细胞产生抗体。MPA可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞黏附相关的，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白细胞介素-1和白细胞介素-2的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。

　　(2)药动学    口服或静脉给药后，吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物MPA。药物口服吸收迅速，基本完全吸收，MPA代谢为酚化葡糖醛麦考酚酸(MPAG)的形式，后者无药理活性。在体内，MPAG通过肝肠循环被转化成MPA。口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静脉注射的94%,在肾移植患者一日用药1.5g,一日2次时，食物对吸收的程度无影响，但食物使MPA的C_max降低40%。静脉注射和口服的MPA的平均(±标准差)表观分布容积分别为(3.6±1.5)L/kg和(4.0±1.2)L/kg,97%的MPA与血浆白蛋白结合。MPA的半衰期和血浆清除率的平均值(±标准差)在口服给药分别为(17.9±6.5)小时和(193±48)ml/min,在静脉给药分别为(16.6±5.8)小时和(177±31)ml/min。本品只有少量以MPA形式从尿液中排出(不足剂量的1%),大多数(约87%)药量以MPAG的形式从尿液中排出。MPA和MPAG通常不能通过血液透析清除。

(1)全身反应    虚弱无力、发热、头痛、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水肿、感染、脓肿、腹膜炎和败血症、囊肿、腹胀、面部消肿、流感样综合征等。

　　(2)血液和淋巴系统    贫血(包括低色素性贫血)、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症、瘀斑和红细胞增多症等。

　　(3)泌尿系统    血尿、肾小管坏死、泌尿道感染、蛋白尿、排尿困难、肾孟积水、肾孟肾炎、肾功能异常(肾功能下降、血清肌酐升高)、阴囊水肿、少尿、尿频、尿失禁等。

　　(4)心血管系统    高血压、心律失常、心动过缓、心力衰竭、低血压、心包积液、心绞痛、房颤、心脏停搏、晕厥、血管痉挛和静脉压升高等。

　　(5)代谢、营养高胆固醇血症、高血糖血症、高钾血症、低钾血症、低磷酸血症、酸中毒、碱性磷酸酶升高、脱水、高钙血症、低钙酸血症、低血糖症、低蛋白血症、高尿酸血症、低钠血症、体重增加、体重减轻等。

　　(6)消化系统    便秘、腹泻、消化不良、恶心和呕吐、口腔念珠菌病、牙龈炎、牙龈增生、AST升高、ALT升高、胀气、胃肠炎、胃肠道出血、肠梗阻、食管炎和口炎等。

　　(7)呼吸系统    咳嗽增多、呼吸困难、咽炎、肺炎、支气管炎、哮喘、胸腔积液、肺水肿、鼻炎和鼻窦炎等。

　　(8)皮肤和附件    痤疮、单纯疱疹、脱发、皮肤的良性肿瘤、真菌性皮炎、带状疱疹、多毛症、瘙痒、皮肤癌、皮肤增生、出汗、皮肤溃疡和皮疹等。

　　(9)神经系统    头晕、失眠、震颤、焦虑、抑郁、张力亢进、感觉异常、嗜睡、思维异常等。

　　(10)其他    关节痛、腿部抽搐、肌肉疼痛、肌肉无力、弱视、白内障、耳鸣、耳聋、糖尿病、甲状腺功能亢进等。

(1)禁用于对吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。

　　(2)吗替麦考酚酯静脉制剂禁用于对聚山梨酯80有超敏反应的患者。

　　(3)妊娠期妇女及哺乳期妇女禁用。

(1)本品发生皮肤癌的危险性增加，可通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜来减少暴露于阳光和紫外线下。

　　(2)接受本品治疗的患者，在出现任何感染症状、意外瘀肿、出血或其他骨髓抑制表征时应立即汇报。

　　(3)免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括条件致病菌感染、致死感染和败血症、这种感染包括潜伏病毒的再激活如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制剂治疗的肝炎病毒携带者因乙肝或丙肝再激活引发肝炎的病例报道。

　　(4)使用本品治疗的患者中报告的与JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡，PML通常表现为轻偏瘫、冷淡、意识模糊、认知障碍和共济失调、对于免疫抑制剂患者，应考虑对有神经症状的患者采取PML鉴别诊断，还应考虑将神经病学专家的会诊意见作为临床指证。

　　(5)在肾移植术后使用本品的患者中有BK病毒相关性肾病的报道，这种感染可能造成肾功能恶化和肾移植失败。应对患者进行监测，有发生BK相关性肾病迹象的患者应考虑降低免疫抑制剂的用量。

　　(6)在每日接受3g本品治疗的肾移植、心脏移植和肝移植患者中，分别有2.0%、2.8%、3.6%的患者出现严重嗜中性粒细胞减少症。如果出现嗜中性粒细胞减少症(ANC<1.3×10³/μl),应中断本品治疗或降低剂量，完成事宜的诊断性检验，并给予适当治疗。预防肾移植、心脏移植和肝移植排异反应患者最常出现嗜中性粒细胞减少症的时间是移植后31～180天。

　　(7)在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA),但机制尚不清楚。在一些病例中，随着本品剂量减少或中止，PRCA是可逆的，但患者可能遭受移植物排异风险。

　　(8)在本品治疗中疫苗接种可能效果欠佳，且应避免使用减毒活疫苗。

　　(9)有活动性严重消化系统疾病的患者慎用。

　　(10)本品是次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。因此在理论上应当避免用于患有罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者，如Lesch-Nyhan综合征和Kelley-Seegmiller综合征。

　　(11)不推荐本品和硫唑嘌呤联合使用，因两者都可能引起骨髓抑制。

(1)同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦，MPAG和阿昔洛韦的血药浓度均较单独用药时有所升高。

　　(2)与含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药或质子泵抑制剂(包括兰索拉唑和泮托拉唑)同时服用，吗替麦考酚酸(MPA)暴露量降低。

　　(3)避免本品与考来烯胺或其他影响肝-肠循环的药物合用，以减少MPA的AUC下降。

　　(4)丙磺舒抑制MPAG从肾小管排出，并用时可使MPAG血药浓度升高3倍。

　　(5)在肾移植患者中，合并使用本品和环孢素A可将MPA降低30～50%。

　　(6)在肾损伤的患者中，本品与更昔洛韦或它的前药，如缬更昔洛韦联合给药时，应进行密切监视。

　　(7)在合并使用利福平时，应对MPA暴露水平进行监测，并相应调整本品剂量，以维持疗效。

　　(8)在肝移植患者中，给予他克莫司服用者多剂本品(1.5g,一日2次)时，他克莫司的AUC大约增加20%。

　　(9)单剂本品与诺氟沙星和甲硝唑联合使用时，MPA的AUC_0~48降低30%。

　　(10)合并使用司维拉姆可使MPA的C_max和AUC_0~12分别降低30%和25%,故应在使用本品2小时后应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂。

吗替麦考酚酯胶囊：(1)250mg;(2)500mg。

　　吗替麦考酚酯分散片：(1)250mg;(2)500mg。

　　注射用吗替麦考酚酯：500mg。

（1）取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在250nm与304nm波长处有最大吸收。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1241图）一致。

溶液的澄清度与颜色    取本品0.10g，加96%乙醇10ml使溶解，溶液应澄清无色（通则0902第一法和通则0901第一法）。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制或存放在4~8℃。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液适量，用乙腈定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液。

　　杂质F对照品溶液    取杂质F对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取杂质A对照品和杂质H对照品各适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中各约含10μg的混合溶液。

　　灵敏度溶液    精密量取对照溶液适量，用乙腈定量稀释制成每1ml中含0.5μg的溶液。

　　色谱条件    用辛基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱），以磷酸盐缓冲液（取三乙胺2ml，加水650ml，混匀，用稀磷酸调节pH值至5.3）-乙腈（65∶35）为流动相；柱温为45℃；检测波长为250nm；进样体积10μl。

　　系统适用性    要求吗替麦考酚酯峰的保留时间约为22分钟。系统适用性溶液色谱图中，杂质A峰与杂质H峰间的分离度应大于4.0。灵敏度溶液色谱图中，主成分色谱峰峰高的信噪比应大于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质F对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，杂质F不得过0.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍（0.4%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。

　　Z-吗替麦考酚酯照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含2.5mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液适量，用乙腈定量稀释制成每1ml中约含2.5μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取吗替麦考酚酯对照品适量，置254nm紫外光灯下光照48小时后，加乙腈适量超声使溶解，用乙腈稀释制成每1ml中约含2.5mg的溶液。

　　灵敏度溶液    精密量取对照溶液适量，用乙腈稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液。

　　色谱条件见有关物质项下。柱温为60℃；检测波长为215nm。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，吗替麦考酚酯峰与Z-吗替麦考酚酯峰（相对保留时间约为1.1）间的分离度应符合要求；灵敏度溶液色谱图中，主成分色谱峰峰高的信噪比应大于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有与Z-吗替麦考酚酯峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%）。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　内标溶液    取甲基异丁基酮适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　供试品溶液    取本品约0.6g，精密称定，置顶空瓶中，精密加内标溶液3ml，密封，振摇使溶解。

　　对照品溶液    取丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺各适量，精密称定，用内标溶液定量稀释制成每1ml中约含丙酮1.0mg、甲醇0.6mg、乙醇1.0mg、二氯甲烷0.12mg、乙酸乙酯1.0mg、甲苯0.178mg、二甲苯0.434mg、正己烷0.058mg、环己烷0.776mg、乙酸丁酯1.0mg、N，N-二甲基甲酰胺0.176mg的混合溶液，精密量取3ml，置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件    以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱（0.53mm×30m，3μm或效能相当的色谱柱）；起始温度为35℃，维持1分钟，以每分钟5℃的速率升温至90℃、再以每分钟15℃的速率升温至150℃，再以每分钟35℃的速率升温至230℃，维持10分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为120℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性    要求对照品溶液色谱图中，按甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、环己烷、内标物、甲苯、乙酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯顺序洗脱，各峰间的分离度均应符合要求。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    按内标法以峰面积计算，丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸丁酯和N，N-二甲基甲酰胺的残留量均应符合规定。

　　干燥失重    取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥3小时，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.4g，精密称定，加冰醋酸50ml使溶解，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于43.35mg的C₂₃H₃₁NO₇。

免疫抑制剂。

30℃以下避光保存。

杂质A

　　C₂₀H₂₉NO₇     419.47

　　（4E）-6-（4，6-二羟基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸2-（吗啉-4-基）乙酯

杂质C（Z-吗替麦考酚酯）

　　C₂₃H₃₁NO₇        433.49

　　（Z）-6-（4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸2-（吗啉-4-基）乙酯

　　杂质F（麦考酚酸）

　　C₁₇H₂₀O₆   320.34

　　（E）-6-（4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸

　　杂质H

　　C₁₇H₂₀O₆        320.34

　　7-羟基-5-甲氧-4-甲基-6-［2-［（2RS）-2-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基］乙基］异苯并呋喃-1（3H）-酮

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5