Tocilizumab

本品可与甲氨蝶呤(MTX)或其他改善病情的抗风湿药物DMARDs联用治疗对DMARDs治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。

(1)托珠单抗的成人推荐剂量是8mg/kg,每4周静脉滴注1次，可与MTX或其他DMARDs药物联用。出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg。

　　(2)需由医疗专业人员以无菌操作方法将托珠单抗用0.9%氯化钠注射液稀释至100ml。

　　(3)建议托珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。

　　(4)对于体重大于100kg的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过800mg。

(1)药效学    本品是免疫球蛋白IgG₁亚型的重组人源化抗人白介素6(IL-6)受体单克隆抗体。本品特异性结合可溶性及膜结合的II-6受体(sIL-6R和mlL-6R),并抑制slL-6R和mlL-6R介导的信号传导。IL-6是一个多功能细胞因子，由多种类型的细胞产生，其具有局部的旁分泌功能，可以调节全身的生理和病理过程，如诱导分泌免疫球蛋白，激活T细胞，诱导分泌肝脏急性反应蛋白及刺激红细胞生成。IL-6还与一些疾病的发病机制相关，包括炎性疾病、骨质疏松症及肿瘤。

　　(2)药动学    在每4周给予本品4mg/kg和8mg/kg的曲线下面积(AUC)和最低血药浓度(C_min)呈超剂量成比例增加，最大血药浓度(C_max)随剂量成比例增加。稳态时，预测8mg/kg组的AUC和C_min分别比4mg/kg组高2.7和6.5倍。以下参数来自于每4周给予一次托珠单抗4mg/kg的数据。托珠单抗稳态AUC、C_min和C_max的预测平均值(±SD)分别为(13000±5800)(μg·h)/ml、(1.49±2.13)μg/ml和(88.3±41.4)μg/ml;AUC和C_max的蓄积率较低，分别为1.11和1.02;C_min的蓄积率(1.96)较高。在第一次使用托珠单抗治疗后，C_max和AUC即可达到稳态，在治疗16周后，C_min可达到稳态。在接受托珠单抗静脉注射后，托珠单抗通过血液循环进行双相清除。在类风湿关节炎患者中，托珠单抗中央室分布容积为3.5L,外周分布容积为2.9L,故稳态分布容积为6.4L。托珠单抗的总清除率呈浓度依赖性，包括线性和非线性清除。采用群体药代动力学分析估测的线性清除率为12.5ml/h。托珠单抗在类风湿关节炎患者的t_1/2呈浓度依赖性，稳态下RA患者每4周一次给药的浓度依赖性表观t_1/2在4mg/kg剂量组为11天，8mg/kg剂量组为13天。

(1)感染严重感染(其中一些含致死性结局)包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症、细菌性关节炎。

　　(2)胃肠穿孔一般将胃肠穿孔报告为憩室炎并发症(包括全身化脓性腹膜炎、下消化道穿孔、瘘和脓肿)。

　　(3)输液反应在输液期间发生的主要不良反应为高血压发作，而在完成输液24小时内发生的主要不良反应为头痛和皮肤反应(如皮疹，荨麻疹)。这些反应不影响治疗。

　　(4)其他可见免疫原性、恶性肿瘤、中性粒细胞降低、血小板降低、肝酶升高、血脂参数升高等不良反应。

(1)对托珠单抗或者对任何辅料发生超敏反应的患者禁用。

　　(2)感染活动期患者。

(1)超敏反应最早可发生在托珠单抗的首次输注。使用托珠单抗治疗期间如发生速发超敏反应，应立即采取适当的治疗。如发生速发超敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。

　　(2)活动期肝病和肝功能损伤应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶呤时，可能会使肝转氨酶升高。所以需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗。

　　(3)病毒激活治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活(如乙型肝炎病毒)。

　　(4)脱髓鞘病应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。

体外试验数据表明，IL-6可降低多种细胞色素Pm(CYP)同工酶(包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的mRNA表达水平，通过与临床相关浓度的托珠单抗共同培养可逆转这种表达水平的下降。相应地，使用托珠单抗治疗的RA患者可抑制IL-6信号传导，使CYP活性恢复至较高水平，高于不使用托珠单抗治疗的患者，结果导致CYP底物药物的代谢增加。使用这类药物治疗的患者在开始托珠单抗治疗时，应对其药效(如华法林)或药物浓度(环孢素或茶碱)进行治疗监测，需要时对这类药物进行个体化剂量调整。当托珠单抗与不能降低疗效的药物(如口服避孕药(CYP3A4底物))合并用药时应慎重。

托瑞单抗注射液：80mg:4ml;200mg:10ml;400mg:20ml。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5