Qinglüsaiqin

Hydrochlorothiazide

本品为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。按干燥品计算，含C₇H₈ClN₃O₄S₂应为98.0%~102.0%。 

本品为白色结晶性粉末；无臭。

　　本品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶；在氢氧化钠试液中溶解。

（1）水肿性疾病  排泄体内过多的钠和水，减少细胞外液容量，消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致水、钠潴留。

　　（2）高血压  可单独或与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。

　　（3）中枢性或肾性尿崩症。

　　（4）特发性高尿钙症。

口服 成人 ①治疗水肿性疾病;一次25～50mg，一日1～2次，或隔日用药，或连服3~4日后停药3～4日。②治疗高血压∶一日12.5~25mg;1次或分2次服用;老年人可从一次12.5mg，一日1次开始，并按降压效果调整剂量。停用时应缓慢停药。

【儿科用法与用量】 口服一日1～2mg/kg，分1~2次服。

　　【儿科注意事项】（1）磺胺类药过敏者禁用。（2）服药后注意电解质平衡。

（1）药效学  本药的主要作用表现为以下几方面。①利尿作用∶本药为中效利尿药。用药后尿量增多；尿中Na⁺、C1^-、K⁺、Mg²⁺、HCO^-₃排出增多；尿Ca²⁺排泄减少。利尿作用于口服后2小时开始，4小时达高峰，持续6～12小时。本药作用于始端远曲小管管腔膜上皮细胞Na⁺-C1^-协同转运载体，抑制Na⁺、C1^-的重吸收，管腔液中Na⁺、C1^-浓度升高，影响了肾脏的稀释功能，产生利尿作用。由于远曲小管管腔液中Na⁺增多，通过Na⁺-K⁺交换，尿中K⁺排出增加。本药在近曲小管还可抑制碳酸酐酶，故尿中HCO^-₃排出量也增多。此外，本药通过抑制磷酸二酯酶活性，可减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗量，进而抑制肾小管对Na⁺和C1^-的主动重吸收。②对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响∶由于肾小管对水、Na⁺重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水和Na⁺增多，刺激致密斑通过管-球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，引起肾血管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率亦下降。肾血流量和肾小球滤过率下降，以及髓袢升支粗段对Na⁺、C1^-重吸收无影响，是本类药物利尿作用远不如袢利尿药的主要原因。

　　（2）药动学  口服吸收快但不完全，生物利用度为65%～70%。进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。本药部分与血浆蛋白结合，蛋白结合率为40%；另部分进入红细胞内。本品吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快，以后血药浓度下降明显减慢，可能与后阶段药物进入红细胞内有关。可通过胎盘，也可从乳汁中分泌。给药量的50%～70%以原形从尿排泄。t_1/2为15小时，肾功能受损者延长。

　　大多数不良反应与剂量和疗程有关。

　　（1）水、电解质紊乱  较为常见，可表现为口干、烦渴、肌肉痉挛、恶心、呕吐和极度疲乏无力等。①低钾血症∶较易发生，与噻嗪类利尿药排钾作用有关，长期缺钾可损伤肾小管，严重失钾可引起肾小管上皮空泡变性，甚至引起严重快速性心律失常等异位心律。②低氯性碱中毒或低氯、低钾性碱中毒∶噻嗪类特别是氢氯噻嗪常明显增加氯化物的排泄。③低钠血症∶可导致中枢神经系统症状及加重肾损害。④脱水∶造成血容量和肾血流量减少亦可引起肾小球滤过率降低。⑤升高血氨∶本药有弱的抑制碳酸酐酶作用，长期应用时，H⁺分泌减少，尿液偏碱性。在碱性环境中，肾小管腔内的NH₃不能转化为NH⁺₄排出体外，血氨随之升高。对于肝功能严重损害者有诱发肝性脑病的风险。⑥其他∶血钙升高，血磷、镁及尿钙降低。

　　（2）高血糖症  噻嗪类利尿药可使糖耐量降低，血糖升高，此可能与抑制胰岛素释放有关。

　　（3）高尿酸血症  干扰肾小管排泄尿酸，少数可诱发痛风发作。由于通常无关节疼痛，故高尿酸血症易被忽视。

　　（4）过敏反应  如皮疹、荨麻疹等，但较为少见。

（5）血白细胞减少或缺乏症、血小板减少性紫癜等均少见。

　　（6）其他  如低血压、便秘、腹泻、食欲缺乏、胆囊炎、性功能减退、光敏感、肌痉挛、头痛、头昏、感觉异常、视物模糊、色觉障碍、黄视症、静坐不能等，但较罕见。

　　（7）严重的不良反应  心律失常（罕见）、湿疹（罕见）、史-约（Stevens-Johnson）综合征（罕见）、中毒性表皮坏死（罕见）、胰腺炎（罕见）、造血功能障碍（罕见）、肝毒性（罕见）、系统性红斑狼疮（罕见）、肺水肿（罕见）、闭角型青光眼等。

　　（1）对本药或磺胺类药物过敏者。

　　（2）无尿者。

　　（1）与磺胺类药物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制剂有交叉过敏反应。

　　（2）可能对泌乳产生影响，有证据显示本品可改变乳汁的组分，如不能改用其他药物，应监测乳儿的不良反应和是否有足够的乳汁摄取。

　　（3）儿童用药无特殊注意事项，但慎用于有黄疸的婴儿，因本药可使血胆红素升高。

　　（4）老年人应用本药较易发生低血压、电解质紊乱和肾功能损害。

　　（5）对诊断的干扰 可干扰蛋白结合碘的测定，可致糖耐量降低，血糖、尿糖、血胆红素、血钙、血尿酸、血胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇升高，血镁、钾、钠及尿钙降低。

　　（6）下列情况慎用 ①肾功能减退，对本药不敏感，大剂量使用时可致药物蓄积、毒性增加；②糖尿病；③高尿酸血症或有痛风病史；④肝功能损害；⑤高钙血症者；⑥低钠血症者；⑦系统性红斑狼疮，可加重病情或诱发狼疮活动;⑧低血压;⑨交感神经切除者（降压作用加强）；⑩水、电解质紊乱。

　　（7）随访检查 ①血电解质（包括钙、磷）；②血糖；③血尿酸；④血肌酐、尿素氮；⑤血压。

　　（8）本药过量使用时，应尽早洗胃，给予支持、对症处理，并密切随访血压、电解质和肾功能。

　　（9）美国 FDA 妊娠期用药安全性分级为口服给药B；D（如用于妊娠高血压）。

　　（1）肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素以及两性霉素 B（静脉用药）能降低本药的利尿作用，增加发生电解质紊乱（尤其是低钾血症）的风险。

　　（2）非甾体类抗炎药，尤其是吲哚美辛，能降低本类药物的利尿作用，与前者抑制前列腺素合成有关。与吲哚美辛合用，可能导致急性肾功能衰竭。与阿司匹林合用，可能引起或加重痛风。

　　（3）与可激动α受体的拟肾上腺类药物合用时，利尿作用减弱。

　　（4）考来烯胺能减少胃肠道对本类药物的吸收，故应在口服考来烯胺1小时前或4小时后服用本类药。

（5）与治疗量的多巴胺合用，利尿作用加强。

（6）与降压药合用时，利尿、降压作用均加强。与血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）合用，可降低发生高钾血症的风险。低剂量氢氯噻嗪常与 ARB 组成固定单片复合制剂（SPC），也有氢氯噻嗪与 ACEI、氢氯噻嗪与钙离子通道阻滞药（CCB）组成的 SPC。

　　（7）与阿替洛尔合用除有协同降压作用外，控制心率效果优于单用阿替洛尔。

　　（8）使抗凝药的抗凝作用减弱，主要是由于利尿后机体血浆容量下降，血中凝血因子水平升高，加上利尿使肝脏血液供应改善，合成凝血因子增多。

　　（9）降低降糖药的作用，因本药可升高血糖，故合用时应注意调整降糖药的剂量。

　　（10）与强心苷类、胺碘酮等药物合用可导致严重的低钾血症，而低血钾可增加强心苷类、胺碘酮等的毒性。

　　（11）与锂盐合用，增加锂的肾毒性。因本类药物可减少肾脏对锂的清除。

　　（12）乌洛托品与本类药物合用，其转化为甲醛受抑制，疗效下降。

　　（13）本类药物可增强非去极化型肌松药的肌松作用，与本药使血钾下降有关。

　　（14）与碳酸氢钠合用，发生低氯性碱中毒机会增加。

　　（15）在用本药期间，给予静脉麻醉药羟丁酸钠可致严重低钾血症。

　　（16）与维生素D合用，需注意并发高血钙。

　　（17）与巴比妥类药合用，可导致直立性低血压。

　　（18）与β肾上腺素受体拮抗药合用时，可使其升高血脂、血尿酸和血糖的作用增强。

　　（19）可影响肾小管排泄尿酸，使血尿酸升高，故合用抗痛风药时需增加后者剂量。

　　（20）与金刚烷胺合用，可产生肾毒性。

　　（21）与三氧化二砷、氟哌利多、氟卡尼、左醋美沙多、索他洛尔、酮色林等合用，由于本品可引发低钾或低镁血症，从而可诱发室性心律失常或Q-T间期延长。

　　（22）与吩噻嗪类药物合用，可导致严重的低血压或休克。

　　（23）与二氮嗪合用，可使血糖升高作用增强。

　　（24）与甲氧苄啶合用，易发生低钠血症。

　　（25）溴丙胺太林可明显增加本药的胃肠道吸收。

　　（26）过多输人氯化钠溶液可抵消本药的降压利尿作用。

 氢氯噻嗪片∶（1）6.25mg;（2）10mg;(3)25 mg;(4)50 mg。

　　低剂量氢氯噻嗪（6.25～25 mg/d）与ARB组成固定单片复合制剂。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）取本品50mg，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液10ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用0.01mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(通则0401)测定，在273nm与 323nm波长处有最大吸收，273nm波长处的吸光度与323nm波长处的吸光度比值为5.4~5.7。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集285图）一致。

酸碱度  取本品0.50g，加水25ml，振摇2分钟，滤过，取续滤液10ml，加0.01mol/L氢氧化钠溶液0.2ml与甲基红指示液0.15ml，溶液应显黄色。再加0.01mol/L盐酸溶液0.4ml，溶液应呈红色。

　　氯化物  取本品1.0g，加水20ml，振摇，滤过，分取滤液10ml，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。

　　有关物质  照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液  取本品约15mg，加有机相[甲醇-乙腈(1∶1)]2.5ml溶解后，用水相[0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.2)]稀释至10ml，摇匀。

　　对照溶液  精密量取供试品溶液适量，用混合溶剂[有机相-水相(1∶3)]定量稀释制成每1ml中含7.5µg的溶液。

　　系统适用性溶液  取氢氯噻嗪与氯噻嗪对照品各约15mg，置同一100ml量瓶中，加有机相25ml溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，量取适量，加混合溶剂稀释制成每1ml中各约含7.5µg的溶液。

　　色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水相-甲醇-四氢呋喃（94∶6∶1）为流动相A，以水相-甲醇-四氢呋喃（50∶50∶5）为流动相B；流速为每分钟1.0ml，按下表进行梯度洗脱；检测波长为224nm；进样体积10µl。

　　系统适用性要求  系统适用性溶液色谱图中，氢氯噻嗪峰与氯噻嗪峰的分离度应大于2.5。

　　测定法  精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度  供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%），小于对照溶液主峰面积0.1倍（0.05%）的峰忽略不计。

　　残留溶剂  照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　内标溶液  取异丙醇适量，用水定量稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液。

　　供试品溶液  取本品约0.25g，精密称定，置20ml顶空瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺2ml，振摇使溶解，精密加内标溶液1ml，用水稀释至10ml，密封，摇匀。

　　对照品溶液  分别取甲醇与乙醇，精密称定，用水定量稀释制成每1ml含甲醇、乙醇分别约为0.15mg与0.25mg的溶液，精密量取5ml，置20ml顶空瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺2ml，精密加内标溶液1ml，用水稀释至10ml，密封。

　　色谱条件  以6%氰丙基-94%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液；起始温度为40℃，维持8分钟后，以每分钟45℃的速率升温至200℃，维持3分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性要求  对照品溶液色谱图中，甲醇峰与乙醇峰的分离度应符合要求。

　　测定法  取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度  按内标法以峰面积比值计算，甲醇与乙醇的残留量均应符合规定。

　　干燥失重  取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣  不得过0.1%（通则0841）。

　　重金属  取本品1.0g，加氢氧化钠试液7ml溶解后，用水稀释至25ml，依法检查（通则0821第三法），含重金属不得过百万分之十五。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液  取本品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇-乙腈（1∶1）5ml，振摇使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含50µg的溶液。

　　对照品溶液  取氢氯噻嗪对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含50µg的溶液。

　　系统适用性溶液  取氢氯噻嗪与氯噻嗪对照品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含0.05mg的溶液。

　　色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L磷酸二氢钠-乙腈（9∶1）（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）为流动相；检测波长为271nm；流速为每分钟1.5ml；柱温30℃；进样体积10µl。

　　系统适用性要求  系统适用性溶液色谱图中，氢氯噻嗪与氯噻嗪峰的分离度应大于2.0。

　　测定法  精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5