Gansuna Zhusheye

Heparin Sodium Injection

本品为肝素钠的灭菌水溶液。其效价应为标示量的90%～110%。

本品为无色至淡黄色的澄明液体。

　　（1）用于防治血栓形成或栓塞性疾病：①近期发生的深静脉血栓形成，应用肝素预防血栓形成和扩展，减少肺动脉栓塞的发生率。②肺动脉栓塞。③不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死急性期的治疗。④急性ST段抬高型心肌梗死时，减少血栓栓塞并发症。⑤防止导管检查及介入治疗时血栓栓塞。⑥预防血栓形成。对有“栓塞高危因素”（包括有血栓栓塞史、术后长期卧床及年龄超过40岁等）患者进行腹部、骨科和胸腔大手术后以及有选择性、无出血危险的长期卧床患者预防深静脉血栓形成及肺栓塞，预防具有栓塞危险因素的心房颤动患者心脏复律或手术前及术中发生体循环血栓栓塞。⑦减少脑卒中患者脑血栓形成的危险并降低其死亡率。

　　（2）弥散性血管内凝血。

　　（3）体外循环、血液透析或腹膜透析时预防血液凝固。

　　（4）用作输血及血样标本体外实验的抗凝药。

　　（5）其他  近年发现肝素有清除血脂作用，因其能促进脂蛋白酯酶（清除因子）从组织释放，后者催化三酰甘油水解，并能增强抗凝血酶Ⅲ对血管舒缓素的抑制作用，因而可抑制遗传性血管神经性水肿的急性发作。

　　成人 ①深部皮下注射 首次 5000~10000U，以后每8 小时 8000～10000 U或每 12 小时15000～20000 U;每24小时总量 30000～40000 U，应根据凝血试验监测结果调整剂量。②静脉注射 首次 5000～1000U，之后按体重每4小时给予100 U/kg，用氯化钠注射液稀释后应用，应按 APTT测定结果调整用量。③静脉滴注 每日20000～40000 U，加至氯化钠注射液中持续滴注。静脉滴注前可先静脉注射 5000U作为初始剂量，静脉滴注过程中按 APTT 测定结果调整用量。④预防性治疗 高危血栓形成患者，大多是用于手术之后，以防止深静脉血栓形成。在外科手术前2小时先给予5000U肝素皮下注射，然后每隔 8～12 小时给予5000 U，共约7日。

　　【儿科用法与用量】 静脉滴注 一次100 U/kg或lmg/kg，溶解于10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液 50～100 ml中，在4小时内缓慢滴人。

　　【儿科注意事项】毒性较低，用药过多可致自发性出血。

　　（1）药效学  肝素影响凝血过程的许多环节∶①抑制凝血酶原激酶形成，肝素与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，形成肝素-AT-Ⅲ复合物，从而大大增强AT-Ⅲ的效能。AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制药，可灭活具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子，如因子Ⅶa、Xa、Ⅸa 和Xa等，故肝素通过结合AT-Ⅲ形成复合物加速其对凝血因子的灭活作用，抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。②干扰凝血酶，小剂量肝素与AT-Ⅲ结合后使AT-Ⅲ的反应部位（精氨酸残基）更易与凝血酶的活性中心（丝氨酸残基）结合成稳定的凝血酶-抗凝血酶复合物，从而灭活凝血酶，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。③干扰凝血酶对因子XⅢ的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成;阻止凝血酶对因子Ⅷ和V的正常激活。④阻抑血小板的黏附和聚集，从而防止血小板崩解而释放血小板第Ⅲ因子及 5-羟色胺。肝素可延长活化部分凝血活酶时间（APTT或 KPTT）、凝血酶原时间、全血凝固时间或激活凝血时间（ACT）。肝素的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关，当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活力。

　　（2）药动学 口服不吸收，皮下、肌内或静脉注射，吸收良好。分布于血细胞和血浆中，部分可弥散到血管外组织间隙。由于分子较大，不能通过胸膜和腹膜，也不能通过胎盘组织或泌人乳汁。本品起效时间与给药方式有关。直接静脉注射即刻发挥最大抗凝效应，以后作用逐渐下降，3～4小时后血凝恢复正常。静脉滴注起效时间取决于滴注速度。皮下注射起效一般在 20～60 分钟内，存在个体差异。静脉滴注后能与血浆低密度脂蛋白高度结合.形成复合物，也结合于球蛋白及纤维蛋白原，由单核巨噬细胞系统摄取，经肝内肝素酶作用，部分分解为尿肝素（uroheparin）。肝素还能与血小板因子Ⅳ及高分子量 von Willebrand 因子结合。静脉滴注后，t_1/2为1～6小时，平均为1.5小时，与用量相关，按体重静脉注射100 U/kg、200 U/kg 或 400 U/kg，t_1/2分别为56分钟、96分钟、152分钟。慢性肝、肾功能不全及过度肥胖者，肝素代谢、排泄延迟，有体内潴留可能。代谢产物尿肝素，经肾排泄，大量静脉注射给药后则 50%以原形排出。血浆内肝素浓度不受透析的影响。

　　（1）本品毒性较低，自发性出血倾向是肝素过量使用的最主要危险。

　　（2）本品偶可发生过敏反应，表现为发热、皮疹、瘙痒、鼻炎、结膜炎、哮喘、心前区紧迫感及呼吸短促。

　　（3）肌内注射可引起局部血肿。

　　（4）偶见一过性脱发和腹泻。

　　（5）长期使用可引起骨质疏松和自发性骨折。

　　（6）长期使用有时反可致血栓形成，可能是抗凝血酶Ⅲ耗竭的后果。

　　（7）血小板减少症 有两种类型，一种为轻型（Ⅰ型），血小板计数常呈中度降低，不出现血栓或出血症状，一般发生在用药后 2～4日，即使继续应用肝素，血小板也常可自行恢复;另一种为重症（Ⅱ型），由于体内产生了肝素依赖性抗血小板抗体，血小板大量聚集而致循环血中血小板显著减少，一般发生于用药后 2～8日，可由于血栓栓塞而导致皮肤、肢体或脏器坏死。

　　（1）妊娠最后3个月或产后，有增加母体出血危险，尤其是在分娩时，须慎用。

　　（2）硬膜外麻醉时尽可能地暂停用药。

　　（3）60岁以上老年人，尤其是老年女性对肝素较为敏感，用药期间容易出血，应减少用量，加强监测。

　　（4）干扰诊断∶可延长一期法凝血酶原时间，使磺溴酞钠（BSP）试验潴留时间延长而呈假阳性反应，导致T₃、T₄浓度增加，从而抑制垂体促甲状腺激素的释放。用量达15000～20000U时，血清胆固醇水平下降。

　　（5）下列情况应慎用∶①有过敏性疾病及哮喘病史。②口腔手术等易致出血的操作。③已口服足量的抗凝药者。④月经量过多者。

　　（6）使用前宜测定全血凝固时间（试管法）或活化部分凝血活酶时间（APTT或 KPTT）以及一期法凝血酶原时间。治疗期间应测定全血凝固时间（试管法）或活化部分凝血活酶时间（APTT 或 KPTT），血细胞比容、粪便潜血试验、尿隐血试验及血小板计数等。

　　（7）当口服抗凝药替换肝素时应加强临床监测。

　　（8）本品对蛇咬伤所致 DIC无效。

　　（9）本品易致眶内及颅内出血，故眼科与神经科手术及有出血性疾病者，不宜作为预防用药。

　　（10）早期逾量的表现有黏膜和伤口出血、齿龈渗血、皮肤瘀斑或紫癜、鼻出血、月经量过多等。严重时有内出血征象，表现为腹痛、腹胀、背痛、麻痹性肠梗阻、咯血、呕血、血尿、血便及持续性头痛，甚至可使心脏停搏。

　　（11）肝素干扰凝血酶原时间的测定，必须在应用肝素4小时后重复测定。

　　（12）若血浆中 AT-Ⅲ降低，则肝素疗效较差，此时需输注血浆或 ATⅢ。

　　（13）肝素代谢迅速，轻微过量时停用即可;严重过量时应用鱼精蛋白缓慢静脉注射予以中和，通常1mg 鱼精蛋白能中和100U肝素;如果肝素注射后已超过30 分钟，鱼精蛋白用量需减半。

　　（1）与下列药物合用，可加重出血危险∶①香豆素及其衍生物，可导致严重的因子Ⅸ缺乏而引发出血。②阿司匹林及非甾体抗炎药，能抑制血小板功能，并诱发胃肠道溃疡出血。③双密达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能，增加出血危险性。④肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血。⑤其他尚有利尿酸、阿替普酶（rt-PA）、尿激酶、链激酶等。

　　（2）甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等与本品有协同作用。

肝素钠注射液∶（1）2 ml∶1000 U; （2）2ml:5000 U; （3）2 ml:125000 U。

（1）取本品，照肝素钠项下的鉴别（1）项试验，显相同的结果。

　　（2）取本品（2ml：1000单位规格）或取本品适量，用水稀释制成每1ml中约含1000单位的溶液，照肝素钠项下的鉴别（2）项试验，显相同的结果。

　　（3）本品显钠盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

分子量与分子量  分布照分子排阻色谱法（通则0514）测定。

　　供试品溶液   取本品（2ml：1000单位规格）或取本品适量，用流动相稀释制成每1ml中含1000IU的溶液。

　　对照品溶液、系统适用性溶液、色谱条件、系统适用性要求与测定法   见肝素钠分子量与分子量分布项下。

　　限度   重均分子量应为15 000～19 000，分子量大于24000的级分不得大于20%，分子量8 000～16 000的级分与分子量16 000～24 000的级分比应不小于1.0。

　　pH值   应为5.5～8.0（通则0631）。

　　有关物质   照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液   精密量取本品0.5ml，加1mol/L盐酸溶液0.25ml和25%亚硝酸钠溶液0.05ml，振摇混匀，反应40分钟，加1mol/L氢氧化钠溶液0.2ml终止反应。

　　对照品溶液（1）～（5）、色谱条件、系统适用性要求、测定法与限度   见肝素钠有关物质项下。

　　细菌内毒素   照肝素钠项下的方法检查，应符合规定。

　　其他   应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

密闭保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5