Cusuan Aoqutai

Octreotide Acetate

本品系由八个氨基酸组成的合成多肽，为D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-［（1R,2R）-2-羟基-1-（羟甲基）丙基］-L-半胱氨酰胺环（2→7）-二硫键醋酸盐。按无水、无醋酸物计算，含醋酸奥曲肽以奥曲肽（C49H66N10O10S2）计，应为95.0%~102.0%。

本品为白色或类白色冻干粉末或疏松块状物。

　　本品在水和冰醋酸中易溶，在乙醚中不溶。

　　比旋度 取本品，精密称定，加冰醋酸溶解并定量稀释制成每1ml中约含5mg的溶液，依法测定（通则0621），按无水、无醋酸物计算，比旋度为-66.0°至-76.0°。

①活动性肢端肥大症，包括手术治疗后血清生长激素水平未恢复正常者、放射治疗后尚未达到充分疗效的间歇期患者、部分新诊断患者的术前治疗和不适合手术治疗的患者。②缓解消化道和胰腺神经内分泌肿瘤或类癌综合征患者的症状和体征。③预防和治疗胰腺疾病的手术并发症、治疗急性胰腺炎及上消化道出血，包括肝硬化致食管胃底静脉曲张破裂出血。

（1）活动性肢端肥大症 起始剂量50～100 μg，皮下注射，每8小时1次;以后根据血清生长激素和血清 IGF-1水平调整，常用剂量 100～200 μg，每8小时1次;最大剂量 500μg，每8小时1次。用药1个月后血清生长激素水平下降小于50%者可停药。血清生长激素下降到正常水平后可尝试减少剂量，以最小有效剂量维持;在起效后可改用长效奥曲肽（LAR）维持治疗。

　　（2）胃肠道神经内分泌肿瘤及类癌综合征 本品由一次50～100μg，一日2次，皮下注射起始;按需要调整为一次100～200μg，一日 2次或一日3次。

　　（3）急性胰腺炎 可100μg经葡萄糖溶液稀释后缓慢静脉注射，以后每小时持续静脉滴注 25～50μg。胰腺手术时从术前1小时开始使用。

　　（4）食管胃底静脉曲张破裂、上消化道大出血 本品100μg用葡萄糖溶液稀释后静脉注射;继之以一次25~50μg，每小时静脉滴注，持续 24～48小时，最长可用5日。

（1）药效学 本品是人工合成的天然生长抑素（14肽）的8肽衍生物，具有生长抑素的药理作用，且作用强而持久。在垂体可抑制生长激素和促甲状腺激素的分泌;在胰腺可抑制胰高血糖素、胰岛素、胰多肽和胰酶分泌;在胃肠道可抑制胃泌素、胃动素、胰泌素、胆囊收缩素、血管活性肠肽（VIP）、胃酸等分泌，降低胃肠道内脏血流、肠蠕动、碳酸氢盐吸收并增加水和电解质吸收。在治疗肢端肥大症时，其对生长激素抑制作用的选择性远大于对促甲状腺激素和胰高血糖素等的抑制。治疗活动性肢端肥大症时，90%患者的多汗、头痛、关节痛、软组织肥厚和打鼾（睡眠-呼吸暂停综合征）的症状能够得以改善;65%的患者血生长激素和类胰岛素样生长因子（IGF-1）水平恢复正常，垂体肿瘤可显著缩小。治疗胃肠道神经内分泌肿瘤或类癌时，可显著减轻因肿瘤引起的腹泻及纠正电解质紊乱，部分胰高血糖素瘤患者的皮肤移行性、坏死溶解性皮疹可减轻。用于胰腺疾病围手术期时，可明显降低急性胰腺炎、胰瘘的发生率，减轻急性胰腺炎症状、缩短病程。本药因可减少 30%～40%的内脏血流量，故对上消化道大出血、肝硬化引起的食管胃底静脉曲张破裂出血有显著止血作用，从而提高出血控制率和预防早期再出血。

　　（2）药动学 本品皮下注射后吸收迅速面完全，30分钟后血药浓度达峰值，t_1/2平均为 100 分钟（90~113分钟）;静脉注射消除呈现双相性、血浆清除率为 160 ml/min。血浆蛋白结合率为65%，以肝脏代谢为主。肝硬化患者对本药清除减少。本品的11%～32%以原形自尿中排出，肾功能不全时清除率亦减低。

（1）最常见的是注射部位局部疼痛，几乎100%患者都感觉注射时较痛，部分患者有局部红肿、饶灼感。另一常见反应是胃肠道症状如腹胀、腹痛、腹泻、食欲缺乏、恶心、呕吐;个别患者因严重水泻，出现类似急性肠梗阻样腹痛、腹胀、腹肌紧张而不能耐受。

　　（2）抑制胆囊收缩功能，使用本品5 mg 即可见胆囊收缩被抑制;长期使用致胆汁淤积浓缩，胆囊沉积物及胆囊结石发生率在用药一年时可达8%～30%;个别患者因胆石症诱发胰腺炎，甚至胆囊穿孔。

　　（3）因抑制生长激素、胰高血糖素、胰岛素等多种激素的分泌，特别是对糖尿病患者，可引起血糖调节紊乱，出现低血糖，但更多出现高血糖。

　　（4）少数患者出现肝功能异常，包括胆汁淤积性肝炎。

对本品制剂中任一种成分过敏者禁用本品。

（1）本品用于治疗肢端肥大症时应定期复查鞍区磁共振显像（MRI），如发现垂体肿瘤增大，尤其出现视交叉压迫时，应及时转换治疗方法。

　　（2）定期做胆囊 B 型超声检查及胆囊脂餐收缩试验，以便及早预防和处理胆囊沉积物。

　　（3）本品用于治疗胃肠道神经内分泌肿瘤、类癌时，虽然症状可得到迅速改善，但也仅是对症治疗，尚不能替代手术治疗和其他化学疗法。

　　（4）对有糖尿病（尤其是正在应用胰岛素治疗者）以及胰岛素瘤患者，使用本品治疗时有发生低血糖的危险，故应注意调整胰岛素用量。

　　（5）对妊娠期妇女、哺乳期妇女、儿童用药的安全性倘缺少经验，故不建议使用。

本品使环孢素和西咪替丁的吸收降低。

奥曲肽注射液∶1ml∶100 μg。

（1） 取本品约1mg，加水1ml溶解，加双缩脲试液（取硫酸铜0.15g，加酒石酸钾钠0.6g，加水50ml使溶解，在搅拌下加入10%氢氧化钠溶液30ml，加水至100ml）1ml，即显蓝紫色。

　　（2） 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

酸度 取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中含0.125mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为5.0~7.0。

　　溶液的澄清度与颜色 取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中含0.125mg的溶液，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓；如显色，与黄色1号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

　　氨基酸比值 取本品1mg，置一玻璃管中，加30%过氧化氢溶液-甲酸（1:9）100μl，置冰水浴中4小时，真空干燥，加6mol/L盐酸溶液100μl，充氮后熔封，置110℃水解24小时，冷却，启封，真空干燥，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约0.5mg的溶液，作为供试品溶液；另取磺基丙氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸及苏氨醇对照品，制成与供试品中各氨基酸相当的浓度，作为对照品溶液。照适宜的氨基酸分析方法测定。以苯丙氨酸、赖氨酸的总摩尔数的三分之一作为1，计算各氨基酸的相对比值，应符合以下规定：半胱氨酸1.7~2.3，苏氨酸0.8~1.2，苯丙氨酸1.8~2.2，赖氨酸0.9~1.1；应能检出苏氨醇。

　　醋酸 取本品适量，精密称定，加稀释液［流动相A（通则0872）-甲醇（95:5）］溶解并定量稀释制成每1ml中含1.25mg的溶液，作为供试品溶液。照合成多肽中的醋酸测定法（通则0872）测定，含醋酸应为5.0%~12.0%。

　　有关物质 照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液 取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.125mg的溶液。

　　对照溶液 精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液 取脱苏氨醇8曲肽与醋酸奥曲肽对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含脱苏氨醇8奥曲肽10μg和醋酸奥曲肽0.1mg的混合溶液。

　　色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四甲基氢氧化铵溶液（取10%四甲基氢氧化铵溶液20ml，加水880ml，用10%磷酸溶液调节pH值至5.4）-乙腈（900:100）作为流动相A，以四甲基氢氧化铵溶液（取10%四甲基氢氧化铵溶液20ml，加水380ml，用10%磷酸溶液调节pH值至5.4）-乙腈（400:600）作为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为210nm；系统适用性溶液进样体积20μl，其他溶液进样体积100μl。

　　系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，理论板数按奥曲肽峰计算不低于3000；脱苏氨醇8奥曲肽峰与奥曲肽峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法 精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度 供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（1.0%），各杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积（2.0%）。

　　水分 取本品，照水分测定法（通则0832第一法）测定，含水分不得过10.0%。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液 取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　对照品溶液 取醋酸奥曲肽对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　色谱条件 见有关物质项下。进样体积20μl。

　　系统适用性溶液与系统适用性要求 见有关物质项下。

　　测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

垂体激素释放抑制药。

遮光，密封，在冷处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5