Jiaben Huangdingniao

Tolbutamide

本品为1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素。按干燥品计算，含C₁₂H₁₈N₂O₃S不得少于99.0%。

本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭。

　　本品在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶。

　　熔点  本品的熔点（通则0612）为126~130℃。

　　吸收系数  取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在229nm的波长处测定吸光度，吸收系数（）为475~500。

主要用于治疗2型糖尿病。

 口服 常用量 一次0.5g，一日1～2g。开始在早餐前及午餐前（或晚餐前）各服0.5g;也可一次0.25g，一日3次，于三餐前半小时服。根据病情需要逐渐加量，一般一日1.5g，最大用量一日不超过3g。

（1）药效学 磺酰脲类对多数2型糖尿病患者有效。主要作用为刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，其作用机制是与B细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使 ATP 依赖的K⁺通道关闭，引起膜电位去极化，使Ca²⁺通道开启，胞液内Ca²⁺浓度升高，促使胰岛素分泌。部分品种还有胰腺外作用，如增加葡萄糖转运蛋白在肌细胞、脂肪细胞表达以减轻胰岛素抵抗。

（2）药动学 口服吸收快，分布于细胞外液，一般 30 分钟内出现在血液中，3～4小时血药浓度达峰值，作用持续6～12小时。蛋白结合率很高，约 90%，t_1/2为4.5～6.5小时。在肝内代谢氧化而失活。代谢产物约85%由肾排出，约8%由胆汁排出。

　　（1）低血糖反应 其诱因常为进餐延迟、剧烈体力活动或药物剂量过大，尤其是长效制剂如格列本脲、氯磺丙脲以及合用某些可增加低血糖发生的药物（见"药物相互作用"）。发生低血糖反应后，进食、饮糖水通常可缓解。在肝肾功能不全或老年、体弱者，若剂量偏大则可引起严重低血糖，甚至死亡。

　　（2）消化道反应 部分品种有轻度恶心、呕吐、上腹灼热感、食欲缺乏、腹泻、口中金属味等，症状程度与剂量有关。部分患者可出现体重增加。

　　（3）过敏反应 如皮疹，偶有发生剥脱性皮炎者;血液系统异常少见，包括白细胞减少、粒细胞缺乏症、贫血、血小板减少症。

　　（4）肝脏损害 黄疸、肝功能异常偶见。

（1）动物实验和临床观察证明磺酰脲类降血糖药物可造成死胎和胎儿畸形，故妊娠期妇女禁用。

　　（2）本类药物可由乳汁排出，哺乳期妇女不宜应用，以免婴儿发生低血糖。

　　（3）下列情况应禁用∶①已明确诊断的1型糖尿病患者。②2型糖尿病患者伴有酮症酸中毒、高血糖高渗性昏迷、严重烧伤、感染、外伤和重大手术等应激情况。③肝、肾功能不全者。④对磺胺类药过敏者。⑤白细胞减少的患者。

（1）下列情况应慎用∶体质虚弱、高热、恶心和呕吐、肺功能或肾功能异常的老年人;有肾上腺皮质功能减退或垂体前叶功能减退症，尤其是未经激素替代治疗者。上述患者发生严重低血糖的可能性增大。

　　（2）用药期间应定期监测血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白和肝肾功能、血常规，并进行眼科检查。

（1）与下列药物合用，可增加低血糖的发生∶①抑制其由尿中排泄，如治疗痛风的丙磺舒、别嘌醇。②延缓代谢，如酒精、H₂受体拮抗药（西咪替丁、雷尼替丁）、氯霉素、抗真菌药（咪康唑）、抗凝药。与酒精同服可引起腹痛、恶心、呕吐、头痛以及面部潮红（尤其是合用氯磺丙脲时）;与香豆素类抗凝药合用时，开始两者血浆浓度皆升高，以后两者血浆浓度皆减少，故应按情况调整两药的用量。③促使血浆白蛋白结合型磺酰脲类游离的药物，如水杨酸盐、贝特类调脂药。④药物本身具有致低血糖作用，如酒精、水杨酸类、胍乙啶、单胺氧化酶抑制药、奎尼丁。⑤合用其他降血糖药物，如胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、胰岛素增敏药。⑥β肾上腺素受体拮抗药可干扰低血糖时机体的升血糖反应，阻碍肝糖酵解，同时又可掩盖低血糖的神经警觉症状。

　　（2）与下列药物同用时可升高血糖，可能需要增加剂量∶糖皮质激素、雌激素、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、利福平。β肾上腺素受体拮抗药可拮抗药物的促胰岛素分泌作用，故也可致高血糖。

甲苯磺丁脲片∶0.5 g。

（1）取本品约0.3g，加硫酸溶液（1→3）12ml，加热回流30分钟，放冷，即析出白色沉淀，滤过，沉淀用少量水重结晶后，依法测定（通则0612），熔点约为138℃。

　　（2）取上述滤液，加20%氢氧化钠溶液使成碱性后，加热，即发生正丁胺的特臭。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集102图）一致。

酸度  取本品1.0g，加水50ml，加热至沸，置冰浴中冷却至5℃以下，滤过；滤液加酚酞指示液数滴与氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）0.20ml，应显红色。

　　有关物质  照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　磷酸二氢铵溶液  取磷酸二氢铵1.725g，加水300ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5±0.05。

　　供试品溶液  取本品约37.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇15ml，振摇使溶解，用磷酸二氢铵溶液稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液  精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢铵溶液-甲醇（375:625）为流动相；检测波长为254nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求  理论板数按甲苯磺丁脲峰计算不低于4000。

　　测定法  精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度  供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

　　碱中不溶物  取本品1.0g，加氢氧化钠试液5.0ml，应完全溶解。

　　干燥失重  取本品，在105℃干燥3小时，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣  不得过0.1%（通则0841）。

　　重金属  取本品1.0g，依法检查（通则0821第三法），含重金属不得过百万分之十。

取本品0.5g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.04mg的C₁₂H₁₈N₂O₃S。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5