Toubaosaifenna

Cefalotin Sodium

本品为（6R，7R）-3-［（乙酰氧基）甲基］-7-［2-（2-噻吩基）乙酰氨基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸钠盐。按无水物计算，含头孢噻吩（C₁₆H₁₆N₂O₆S₂）不得少于90.0%。

本品为白色或类白色的结晶性粉末;几乎无臭。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶。

　　比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含30mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+124°至+134°。

由于本品对金黄色葡萄球菌有较强抗菌活性，对青霉素酶稳定，因此本品可作为耐青霉素金黄色葡萄球菌（甲氧西林耐药者除外）所致呼吸道感染、皮肤与软组织感染、尿路感染、血流感染、感染性心内膜炎等的选用药物。本品亦可用于肺炎链球菌和化脓性链球菌所致各种感染。本品不宜用于细菌性脑膜炎患者。对敏感革兰阴性杆菌所导致的各种感染虽可选用本品，但已被对革兰阴性菌作用更强的其他抗感染药物所替代。本品亦可用于预防手术后切口感染。

（1）成人 静脉滴注，一次0.5～1g，每6～8小时1次。①社区获得性肺炎、疖肿（伴蜂窝织炎）和敏感菌所致尿路感染，一次 0.5g，每6～8小时1 次。②严重感染，每日剂量可加大至6～8g（包括各种途径的给药），成人一日最大剂量不超过12g。③预防手术部位感染，剂量为术前 0.5～1小时和手术期间各给予1～2g;术后每6～8小时1次，至术后 24小时停药。

　　（2）儿童 ①一日 50～100 mg/kg，分3～4次静脉滴注;②1周内的新生儿，每 12小时给予 20 mg/kg;③1周以上新生儿，每8小时给予20 mg/kg。

　　（3）肾功能减退患者 应用本品需适当减量∶①肌酐清除率小于 10 ml/min、25 ml/min、50 ml/min 和80ml/min时，每6小时给予的剂量分别为0.5g、1g、1.5g和2g;②无尿患者一日的维持剂量为1.5g，分3 次给予;③血液和腹膜透析能有效地清除体内头孢噻吩，在透析期间为了维持血中有效药物浓度，应每6～12 小时补给1g剂量。

（1）药效学 本品为广谱抗生素。对革兰阳性菌的活性较强，产青霉素酶和不产青霉素酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌等对本品皆相当敏感，本品对这些敏感革兰阳性菌的最低抑菌浓度（MICs）多在 0.06～1 mg/L 之间。肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌、单核细胞增多性李斯特菌和奴卡菌属对本品耐药。本品对革兰阴性菌的作用较差，除流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌和淋病奈瑟菌对本品高度敏感以外，部分大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌菌株对本品多呈中度敏感，吲哚阳性变形杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等皆对本品耐药。

　　头孢菌素类主要与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）相结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁黏肽成分的交叉连接，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态伸长，最后导致溶解和死亡。各种头孢菌素类作用或结合的 PBP不同，因而其抗菌活性和对细菌形态的影响也有显著差异。头孢噻吩主要与 PBP-1B和 PBP-1A结合，细菌生长和繁殖受到抑制，并导致溶解和死亡。

　　（2）药动学 口服本品后吸收甚差。肌内注射0.5g 和1g后t_max为30分钟，C_max分别为10mg/L和20mg/L，4 小时后血药浓度迅速下降。同时口服丙磺舒可使本品血药浓度峰值提高近 3倍，血药浓度维持时间亦较久。静脉注射1g后 15分钟血药浓度为30～60 mg/L，每6 小时静脉注射3g，血药峰浓度为150～200 mg/L，但在下次注射前即已不能测出。以本品12 g于 24 小时内做连续静脉滴注，血药浓度波动于10～30 mg/L 之间。

本品在肾皮质、胸水、心肌、横纹肌、皮肤、胃等组织中的浓度较高，除肾组织中药物浓度接近同期血药浓度外，其余组织中的药物浓度仅为同期血药浓度的 1/3 左右;肝脏和大脑中的药物浓度分别为同期血药浓度的1/10和 2%。头孢噻吩在细菌性腹膜炎患者极易进入腹水中。本品很难渗透至正常脑脊液，但脑膜炎时静脉注射2g后，脑组织中的药物浓度足以抑制敏感的革兰阳性球菌。脑膜炎患者脑脊液中药物浓度为同期血药浓度的1%～10%。支气管分泌物中的浓度一般为同期血药浓度的 25%。胆汁中的药物浓度皆低于同期血药浓度。在正常或感染的骨组织中浓度甚低，前列腺组织中的药物浓度约为同期血药浓度的 25%。本品可透过胎盘屏障，胎儿循环中的药物浓度为母亲血药浓度的 10%～15%。乳汁中的药物浓度低。本品的分布容积为0.26 L/kg，血浆蛋白结合率为50%～65%。t_1/2为0.5～0.8小时，肾功能减退时可延长至3～8小时，出生1周内新生儿的t_1/22为1～2小时。20%～30%的头孢噻吩在肝内迅速代谢成为去乙酰头孢噻吩。60%～70%的给药量于6小时内主要通过肾小管分泌自尿中排出，其中70%为头孢噻吩，30%为代谢产物。少量（0.03%）自胆汁中排泄。肌内注射0.5g和1g后尿中药物峰浓度可分别达 800 mg/L 和2500mg/L。丙磺舒可抑制本品在肾脏的排泄。头孢噻吩可有效地被血液透析和腹膜透析所清除，两者的清除率分别为50%～70%和 50%。

（1）肌内注射本品时局部疼痛较为多见，现已少用，静脉滴注头孢噻吩后可产生血栓性静脉炎，有报道发生率高达 20%。

　　（2）较常见的不良反应为皮疹、嗜酸性粒细胞增多、药物热、血清病样反应等过敏反应。有暂时性血清氨基转移酶升高，应用大剂量时可发生惊厥和其他中枢神经系统症状，肾功能减退而患者尤易发生。恶心、呕吐等胃肠道不良反应少见。

　　（3）应用大剂量头孢噻吩（每日 300mg/kg）时，可出现血小板减少和凝血障碍;减量至 200 mg/kg，前述反应即消失。中性粒细胞减少及溶血性贫血偶可发生。

　　（4）头孢噻吩对肾脏的毒性较头孢噻啶为轻，但亦有应用本品后发生急性肾功能衰竭者。头孢噻吩肾毒性一般发生于下列情况∶①每日剂量超过12g;②患者有肾功能减退或疑有肾功能减退而应用本品时未适当减量;③60岁以上的老年患者;④对青霉素或头孢噻吩过敏者;⑤同时应用氨基糖苷类等肾毒性抗生素和袢利尿药。

　　（5）应用头孢噻吩的患者可发生艰难梭菌肠炎或假膜性肠炎，腹腔内注入头孢噻吩时也可引致腹泻。治疗可选用甲硝唑口服 500mg（盐基），每日3～4次，疗程3～7天，

　　（6）应用大剂量头孢噻吩可发生脑病，肾功能减退或老年患者易发生此反应。

对本品和其他头孢菌素类过敏者禁用。

　　（1）交叉过敏反应 患者对一种头孢菌素或头霉素（cephamycin）过敏者，对其他头孢菌素或头霉素也可能过敏;患者对青霉素类、青霉素衍生物或青霉胺过敏者，也可能对头孢菌素或头霉素过敏。青霉素过敏患者应用头孢菌素时过敏反应发生率为5%～7%。因此，对青霉素过敏患者应用本品需谨慎，须根据患者情况以充分权衡利弊后再决定是否应用。有青霉素过敏性休克或即刻过敏反应者，不宜再选用头孢菌素类。

　　（2）头孢噻吩可经乳汁排出，应用时宜暂停授乳。

　　（3）对诊断的干扰 应用头孢噻吩和其他头孢菌素的患者抗人球蛋白（Coombs）试验可出现阳性;妊娠期妇女产前应用这类药物，此阳性反应也可出现于新生儿。当应用本品的患者尿中头孢噻吩含量超过 10mg/ml时，以磺基水杨酸进行尿蛋白测定可出现假阳性反应，以硫酸铜法测定尿糖可呈假阳性反应。血清氨基转移酶、碱性磷酸酶和血尿素氮在应用头孢噻吩过程中皆可升高。如采用Jaffe 反应进行血清和尿肌酐值测定时可有假性增高。

　　（4）有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性结肠炎或抗生素相关性肠炎史（头孢菌素类很少产生假膜性肠炎）者和肾功能减退者应慎用头孢噻吩。

　　（5）头孢噻吩与庆大霉素或其他肾毒性抗生素合用有增加肾损害的危险性;对肾功能减退患者应在减少剂量情况下谨慎使用;因本品部分在肝脏代谢，因此肝功能损害患者也应慎用。

　　（6）美国FDA妊娠用药安全分级为注射给药 B。

（1）头孢噻吩与下列药物有配伍禁忌∶硫酸阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、盐酸金霉素、盐酸四环素、盐酸土霉素、黏菌素甲磺酸钠、硫酸多黏菌素 B、葡萄糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、林可霉素、磺胺异嘿唑、氨茶碱、可溶性巴比妥类、氯化钙、葡萄糖酸钙、盐酸苯海拉明和其他抗组胺药、利多卡因、去甲肾上腺素、间羟胺、哌甲酯、琥珀胆碱等。偶亦可能与下列药品发生配伍禁忌∶青霉素、甲氧西林、琥珀酸氢化可的松钠、苯妥英钠、丙氯拉嗪（prochlorperazine）维生素 B族和维生素 C、水解蛋白。

　　（2）呋塞米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿药，卡氮芥、链佐星（streptozocin）等抗肿瘤药以及氨基糖苷类抗生素与头孢噻吩合用有增加肾毒性的可能。

注射用头孢噻吩钠（按头孢噻吩计）∶（1）0.5 g;（2）1g。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集129图）一致。

　　（3）本品显钠盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

酸度 取本品，加水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为4.5～7.0。

　　溶液的澄清度与颜色 取本品5份，各0.60g，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色4号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

　　吸光度 取本品，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在237nm的波长处测定，其吸光度为0.65～0.72。

　　有关物质 照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液 取本品约75mg，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液 精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　杂质A对照品贮备液 取杂质A对照品适量，加少量乙腈使溶解，再用水稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液。

　　系统适用性溶液 取供试品溶液1ml，加盐酸溶液（1→4）1ml，水8ml，摇匀，置60℃的水浴中加热约12分钟，立即放入冰浴中冷却，加杂质A对照品贮备液1ml，混匀。

　　灵敏度溶液 精密量取对照溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含1.5μg的溶液。

　　色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（pH2.3）（取磷酸氢二钾1.742g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至2.3）-乙腈（970:30）为流动相A，以磷酸盐缓冲液（pH2.3）-乙腈（600:400）为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为40℃；检测波长为220nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，头孢噻吩峰的保留时间约为26分钟，杂质C、杂质B和杂质D的相对保留时间分别约为0.2、0.7和0.9，杂质A峰与头孢噻吩峰之间的分离度应不小于2.0。灵敏度溶液色谱图中，主峰峰高的信噪比应大于10。

　　测定法 精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度 供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质B峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），杂质D峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍（0.25%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。

　　头孢噻吩3-位异构体 照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液 取本品适量，加水溶解并稀释制成每lml中约含0.3mg的溶液。

　　系统适用性溶液 取头孢噻吩对照品和头孢噻吩3-位异构体对照品各适量，置同一量瓶中，先加少量甲醇使溶解，再用水稀释制成每1ml中各约含6μg的溶液。

　　灵敏度溶液 精密量取系统适用性溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中各约含0.6μg的溶液。

　　色谱条件 用苯己基三键键合亚乙基桥杂化颗粒为填充剂；以0.05mol/L甲酸胺溶液（用甲酸调节pH值至3.0）-乙腈-甲醇（85:9:6）为流动相；柱温为35℃；检测波长为254nm；进样体积5μl。

　　系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，头孢噻吩与头孢噻吩3-位异构体依次洗脱，头孢噻吩峰与头孢噻吩3-位异构体峰之间的分离度应符合要求。灵敏度溶液色谱图中，头孢噻吩峰高的信噪比应大于10。

　　测定法 精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度 供试品溶液色谱图中，头孢噻吩3-位异构体峰面积不得大于头孢噻吩峰面积的0.5%。

　　头孢噻吩聚合物 照分子排阻色谱法（通则0514）测定。临用新制。

　　供试品溶液 取本品约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液 取头孢噻吩对照品约25mg，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液。

　　系统适用性溶液 取蓝色葡聚糖2000适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　色谱条件 用葡聚糖凝胶G-10（40～120μm）为填充剂，玻璃柱内径1.0～1.4cm，柱长30～40cm。以pH7.0的0.02mol/L磷酸盐缓冲液［0.02mol/L磷酸氢二钠溶液-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液（61:39）］为流动相A，以水为流动相B，流速约为每分钟1.0ml；检测波长为254nm；进样体积100～200μl。

　　系统适用性要求 系统适用性溶液分别在以流动相A与流动相B为流动相记录的色谱图中，按蓝色葡聚糖2000峰计算，理论板数均不低于400，拖尾因子均应小于2.0，蓝色葡聚糖2000的保留时间的比值应在0.93-1.07之间。对照溶液色谱图中主峰与供试品溶液色谱图中聚合物峰，与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。以流动相B为流动相，精密量取对照溶液连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。

　　测定法 以流动相A为流动相，精密量取供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；以流动相B为流动相，精密量取对照溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度 按外标法以头孢噻吩峰面积计算，含头孢噻吩聚合物的量不得过0.10%。

　　残留溶剂 照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　内标溶液 取丁酮适量，用二甲基亚砜溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。

　　供试品溶液 取本品约0.1g，精密称定，置20ml顶空瓶中，精密加入内标溶液1ml使溶解，密封。

　　对照品溶液 取乙醇和丙酮各适量，精密称定，用内标溶液定量稀释制成每1ml中各约含0.5mg的混合溶液，精密量取1ml，置20ml顶空瓶中，密封。

　　色谱条件 以100%的聚乙二醇（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为50℃，维持10分钟，以每分钟30℃的速率升温至150℃，维持0.5分钟，再以每分钟50℃的速率升温至210℃，维持3分钟；检测器温度为250℃；进样口温度为200℃；顶空瓶平衡温度为70℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性要求 对照品溶液色谱图中，各色谱峰之间的分离度均应符合要求。

　　测定法 取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度 按内标法以峰面积计算，乙醇与丙酮的残留量均应符合规定。

　　2-乙基己酸 取本品适量，依法测定（通则0873），不得过0.5%（釆用2-乙基己酸钠成盐工艺的产品）。

　　水分 取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过1.0%。

　　可见异物 取本品5份，每份各1.0g，加微粒检查用水溶解后，依法检查（通则0904），应符合规定。（供无菌分装用）

　　不溶性微粒 取本品，加微粒检查用水制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（通则0903），每1g样品中含10μm及10μm以上的微粒不得过6000个，含25μm及25μm以上的微粒不得过600个。（供无菌分装用）

　　细菌内毒素 取本品，依法检查（通则1143），每1mg头孢噻吩中含内毒素的量应小于0.10EU。（供注射用）

　　无菌 取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液 取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含头孢噻吩1mg的溶液。

　　对照品溶液 取头孢噻吩对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中约含头孢噻吩1mg的溶液。

　　系统适用性溶液 取对照品溶液5ml，于90℃水浴放置10分钟，使生成去乙酰头孢噻吩，放冷。

　　色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸盐缓冲液（取醋酸钠21.5g，加水溶解并稀释成1000ml，并用冰醋酸调节pH值至5.9±0.1）-乙腈-乙醇（790:150:70）为流动相；柱温为40℃；检测波长为254nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，头孢噻吩峰与去乙酰头孢噻吩峰之间的分离度应大于9.0，头孢噻吩峰的拖尾因子不大于1.8。

　　测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算供试品中C₁₆H₁₆N₂O₆S₂的含量。

β-内酰胺类抗生素，头孢菌素类。

严封，在凉暗干燥处保存。

C₁₄H₁₄N₂O₄S₂    338.41

　　（6R，7R）-3-甲基-8-氧代-7-［（2-噻吩基乙酰基）氨基］-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸

　　杂质B

　　C₁₄H₁₄N₂O₅S₂         354.41

　　（6R，7R）-3-羟甲基-8-氧代-7-［（2-噻吩基乙酰基）氨基］-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸

　　杂质C

　　C₁₀H₁₂N₂O₅S      272.28

　　(6R，7R)-3-［(乙酰氧基)甲基］-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸

　　杂质D

　　C₁₄H₁₂N₂O₄S₂     336.40

　　（5aR，6R）-6-［（2-噻吩基乙酰基）氨基］-5a，6-二氢-3H，7H-氮杂环丁二烯并［2，1-b］呋喃并［3，4-d］［1，3］噻嗪-1，7(4H)-二酮

　　头孢噻吩3-位异构体

　　C₁₆H₁₆N₂O₆S₂   396.45

　　（6R，7R）-3-［（乙酰氧基）甲基-7-［2-（3-噻吩基）乙酰氨基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5