Gabeipuan Zhusheye

Gadobenate Dimeglumine Injection

本品为钆贝葡胺（C₂₂H₂₈GdN₃O₁₁·2C₇H₁₇NO₅）的灭菌水溶液。含钆贝酸（C₂₂H₂₈GdN₃O₁₁）及葡甲胺（C₇H₁₇NO₅）均应为标示量的95.0%~105.0%。

本品为无色至微黄色的澄明液体。

钆贝葡胺是一种双功能对比剂，具有Gd-DTPA同样的性能和适应证，且剂量可以减半。另外，它又是肝脏的特异性对比剂。

肝脏造影对成年患者的推荐剂量为0.1mmol/kg,相当于0.5M的溶液0.2ml/kg。对比剂团注后，可以立刻进行动态增强成像。在肝脏，完成早期动态增强成像，可以在注射后40～120分钟之间进行延迟成像。

(1)药效学  钆贝葡胺529mg,其中钆贝酸334mg+葡甲胺195mg。钆贝葡胺为钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)的衍生物，是一种顺磁性磁共振对比剂。人体在注射0.1mmol/kg剂量本品后1小时，肝脏强化浓度达到100%,而肿瘤(特别是转移瘤)却不能像正常肝细胞那样正常转运本品进入肝细胞内，并且不能分泌含有Gd-BOPTA的胆汁。因此肿瘤组织的强化不明显，与正常强化的肝实质形成鲜明对比。钆贝葡胺主要缩短人体组织水质子的纵向弛豫时间(T₁),并在较小程度上同时缩短横向弛豫时间(T₂)。钆贝葡胺在水溶液中的弛豫率为20MHz时r₁=4.4,r₂=5.6mM^-1s^-1。钆贝葡胺在血清蛋白溶液中的弛豫率较水溶液有明显的增大。在人类血浆中r₁和r₂值分别为9.7和12.5mM^-1s^-1。

　　(2)药动学  人体药代动力学描述呈2指数衰变形式。静脉注射钆贝葡胺，其分布和清除半衰期分别为0.085～0.117小时和1.17～1.68小时。总的分布容积从0.170～0.248L/kg,化合物分布于血浆及细胞外。钆贝酸离子快速从血浆中清除，并且主要从尿中排出，很少量的从胆汁中排出。在24小时内，注射剂量78%～94%的钆贝酸离子以原形从尿中排除。总血浆清除率为0.098～0.133L/kg,肾脏清除率为0.082～0.104 L/kg,由肾小球过滤排出。给药剂量的2%～4%可从粪便中检出。钆贝酸离子不能穿过完整的血-脑屏障。因此，它不会在正常脑组织或具有正常血-脑屏障的损伤脑组织中累积。然而，当血-脑屏障遭到破坏或血管不正常时则钆贝酸离子渗入到损伤的部位中。

本品不良反应发生率<1%。主要表现为：①头痛、恶心、呕吐，味觉异常。②心动过速、心律不齐、心电图异常。③肝肾功能轻度改变。④过敏反应等。

(1)目前尚无钆贝葡胺用于肾功能损伤(肌酐清除率<30ml/min)患者的研究。因此，不建议在此患者群中使用。

　　(2)尚未在妊娠期妇女和哺乳期妇女中确定钆贝葡胺的安全性和有效性。因此，不建议在妊娠期和哺乳期使用该品。

钆贝葡胺注射液：(1)10ml:5.29g钆贝葡胺(相当于钆贝酸3.34g,葡甲胺1.95g);(2)15ml:7.935g钆贝葡胺(相当于钆贝酸5.01g;葡甲胺2.925g);(3)20ml:10.58g钆贝葡胺(相当于钆贝酸6.68g,葡甲胺3.90g)。

（1）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液 精密量取本品1ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液  取钆贝葡胺对照品适量，加甲醇-水（9∶1）溶解并稀释制成每1ml中约含钆贝葡胺53mg的溶液。

　　色谱条件  采用硅胶G薄层板，以三氯甲烷-甲醇-浓氨溶液（50∶35∶15）为展开剂。

　　测定法  吸取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，喷以磷钼酸溶液（取磷钼酸1g，加乙醇20ml使溶解，滤过），在180℃加热15分钟。

　　结果判定  供试品溶液所显两个主斑点的位置和颜色应与对照品溶液相应两主斑点的位置和颜色相同。

　　（2）在钆贝酸含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）取本品，用衰减全反射法（ATR）测定，记录2000~800cm-1的红外光谱图，本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

　　（4）取本品适量，加甲醇稀释，减压干燥后，照红外分光光度法（通则0402），记录2000~800cm-1的红外光吸收图谱，应与对照品的图谱一致。

　　以上（3）、（4）两项可选做一项。

pH值  应为6.5~7.3（通则0631）。

　　澄清度与颜色  本品应澄清无色。如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更深；如显色，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在450nm的波长处测定吸光度，不得过0.025。

　　游离酸和游离钆  精密量取本品2ml，加醋酸盐缓冲液（pH5.8）（取冰醋酸5.75ml，加水800ml，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.8，用水稀释至1000ml）50ml与0.03%二甲酚橙指示液［以醋酸盐缓冲液（pH5.8）为溶剂］1ml。溶液若显黄色，用氯化钆滴定液（0.001mol/L）滴定至溶液显紫色。每1ml氯化钆滴定液（0.001mol/L）相当于0.513mg的游离酸。本品含游离酸不得过钆贝葡胺标示量的0.2%；溶液若显紫色，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.001mol/L）滴定至溶液显黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.001mol/L）相当于0.157mg的游离包。本品含游离钆不得过钆贝葡胺标示量的0.002%。

　　有关物质  照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液  精密量取本品1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液  分别取杂质I单葡甲胺盐、杂质H、丙酮酸钠与苯甲醇对照品各适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中分别含杂质10.26mg（杂质I与杂质I单葡甲胺盐的换算因子为0.715）、杂质II0.2mg、丙酮酸0.1mg（丙酮酸与丙酮酸钠的换算因子为0.8）与苯甲醇0.1mg的溶液。

　　色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠21.5g，乙二胺四醋酸二钠15mg，四己基硫酸氢铵1.35g，加水700ml溶解）-乙腈（70∶30）（用磷酸调节pH值至5.0）为流动相；柱温为45℃；检测波长为210nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求  杂质I峰与杂质II峰的分离度应不小于2，杂质II峰与丙酮酸峰的分离度应不小于3，丙酮酸峰与苯甲醇峰的分离度应不小于5。

　　测定法  精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度  供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液中杂质I、杂质II、丙酮酸或苯甲醇峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，杂质I不得过钆贝葡胺标示量的0.5%，杂质II不得过钆贝葡胺标示量的0.4%，丙酮酸不得过钆贝葡胺标示量的0.2%，苯甲醇不得过钆贝葡胺标示量的0.2%；如显其他杂质峰，以杂质D为对照品按外标法以峰面积计算，均不得过钆贝葡胺标示量的0.1%；杂质总量不得过钆贝葡胺标示量的1.3%。

　　重金属  精密量取本品适量（相当于钆贝葡胺1.0g），蒸干，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

　　细菌内毒素  取本品，依法检查（通则1143），每1ml中含内毒素的量应小于1.0EU。

　　其他  也符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

钆贝酸照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液  精密量取本品2ml，置500ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液  取钆贝葡胺对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含钆贝酸0.13mg的溶液。

　　色谱条件  用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以辛胺溶液（取辛胺1g，加水730ml溶解）-乙腈（73∶27，用磷酸调节pH值至6.0）为流动相；柱温为50℃；检测波长为210nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求  理论板数按钆贝酸峰计算不低于1000。

　　测定法  精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

　　葡甲胺  精密量取本品适量，用水稀释制成每1ml中含葡甲胺19.5mg的溶液，照旋光度测定法（通则0621），在365nm测定旋光度，按葡甲胺的比旋度为-74.65°，计算本品中C₇H₁₇NO₅的含量。

（1）10ml∶5.290g钆贝葡胺（相当于钆贝酸3.340g，葡甲胺1.950g）（2）15ml∶7.935g钆贝葡胺（相当于钆贝酸5.010g，葡甲胺2.925g）（3）20ml∶10.58g钆贝葡胺（相当于钆贝酸6.680g，葡甲胺3.900g）

　　注：氯化钆滴定液（0.001mol/L）的制备与标定

　　取氯化钆264mg，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。精密量取氯化钆滴定液（0.001mol/L）10ml，加醋酸盐缓冲液（pH5.8）50ml和0.03%二甲酚橙指示液［以醋酸盐缓冲液（pH5.8）为溶剂］1ml，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.001mol/L）滴定至溶液显黄色。根据乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.001mol/L）的消耗量，算出本液的浓度，即得。

诊断用药。

避光，密闭，常温保存。

游离酸

　　C₂₂H₃₁N₃O₁₁      513.50

　　（士）-4-羧基-5,8,11-三（羧基甲基）-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷酸

　　杂质I单葡甲铵盐

　　C₁₉H₃₅GdN₄0₁₃    684.76

　　［［N-［N'-［2-（二羧甲基氨基）乙基］-N'-（羧甲基）氨基乙基］甘氨酸根（4-）］钆（1-）］单葡甲铵

　　杂质II

　　4-［2-［（二羧甲基）氨基］乙基］-2-氧代-1-哌嗪乙酸

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5