Midazuolun

Midazolam

本品为1-甲基-8-氯-6-（2-氟苯基）-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮杂䓬。按干燥品计算，含C₁₈H₁₃ClFN₃应为98.5%～101.5%。

本品为白色至微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭；遇光渐变黄。

　　本品在冰醋酸或乙醇中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612第一法）为160～164℃。

镇静、催眠、全身或局部麻醉时辅助用药。

（1）口服　用于失眠症者，一次15mg，每晚1次。连续应用后作用减效，应间断服用。老年人从7.5mg开始。每晚1次。

　　（2）肌内注射　术前准备，术前20～30分钟注射，成人10～15mg，儿童剂量每1kg体重0.15～0.2mg。

　　（3）静脉注射　术前准备，术前5～10分钟注射2.5～5mg；用于诱导麻醉时，成人为10～15mg，儿童剂量可稍高，没1KG体重0.2mg；用于维持麻醉时，小剂量静脉注射，剂量及注射间隔视患者个体差异而定。

（1）药效学　咪达唑仑是一种作用时间相对较短的苯二氮草类，它对受体的亲和力较高，约为地西泮的二倍。有资料表明，咪达唑仑分别具有苯二氮草类GABA受体与离子通道（氯离子）结合和产生膜超极化与神经元抑制的两方面作用。所以认为咪达唑仑在诱导麻醉中的作用与通过神经突触部GABA沉积有关。

　　肌内注射后15分钟内起效，静脉注射后1.5～5分钟起效。有效作用时间一般为2小时，个别可达6小时。

　　（2）药动学　不同途径给药后很快吸收，达峰时间（t_max）为15～60分钟，口服后有明显首关消除，生物利用度低；肌内注射后，生物利用度超过90%。吸收后分布于全身各部位，包括脑脊液和脑，可通过胎盘，从乳汁分泌。表观分布容积为1～2L/kg（0.96～6.6L/kg）。但应注意，在充血性心力衰竭和肥胖者表观分布容积增加。血浆蛋白结合率很高，健康人中高达97%，肾功能衰竭的患者亦达93.5%。在肝脏代谢，主要代谢产物1-羟甲基咪达唑仑和4-羟咪达唑仑有部分药理作用，代谢产物多数以糖苷结合形式经尿排泄。健康人半衰期（t_1/2）平均2.5小时（1～5小时），偶有长达12.3小时。新生儿、老年人和充血性心力衰竭者半衰期（t1/2）延长。肾功能不全者没有改变。两个代谢产物的半衰期（t1/2）与原形药物相似。

（1）麻醉或外科手术时最大的不良反应为降低呼吸容量和呼吸频率，发生率约为10.8%～23.3%；静脉注射后，有15%患者可发生呼吸抑制。严重的呼吸抑制易见于老年人和长期用药的老年人，可表现为呼吸暂停，窒息，心跳暂停，甚至死亡。

　　（2）咪达唑仑静脉注射，特别当与阿片类镇痛药合用时，可发生呼吸抑制、停止，有些患者可因缺氧性脑病而死亡。

　　（3）长期服用，患者可发生精神运动障碍。亦可出现肌肉颤动，躯体不能控制的运动或跳动，罕见有兴奋，不能安静等。出现这些症状时应当处理。

　　（4）常见的不良反应①低血压，静脉注射的发生率约为1%；②急性谵妄、朦胧、失定向、幻觉、焦虑、神经质或不安宁等。此外还有心跳增快、不规则、静脉炎、皮肤红肿、皮疹、过度换气、呼吸急促等；③肌内注射后局部硬块、疼痛；静脉注射后静脉触痛等；④恶心、呕吐、头痛、嗜睡、咳嗽、打嗝。

　　（5）较少见的不良反应视物模糊、轻度头痛、头晕、咳嗽、飘飘然；肌肉和静脉发硬及疼痛；手脚无力、麻痛或针刺样感等。

（1）对咪达唑仑或苯二氮草类过敏者。

（2）急性闭角型青光眼患者和未经治疗的开角型青光眼患者。

　　（3）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药、肠道外给药D。

（1）使用本品可引起呼吸抑制和呼吸暂停，尤其是在用于镇静的情况下。因此仅在能提供持续心肺功能监测的条件下使用。

　　（2）急性乙醇中毒时，与之合用将危及生命。①患者可出现昏迷或休克，低血压的作用将延长；②血性心力衰竭可使半衰期（t）延长，表观分布容积增加2～3倍；③出现肝功能损害。

　　（3）对重症肌无力和其他神经肌肉接头病、肌营养不良症、肌强直等患者可加重症状。

　　（4）对慢性阻塞性肺疾病患者，可由于呼吸抑制而出现严重的肺功能不足，慎用。

　　（5）在慢性肾功能衰竭者，咪达唑仑的峰浓度可比正常人增高，诱导麻醉发生更快，而且恢复延长。

　　（6）肝功能损害、休克、昏迷、充血性心衰以及严重的水、电解质失衡患者慎用。

　　（7）静脉注射时避免渗出，不能动脉注射。

　　（8）开角型青光眼患者仅在接受了适当的青光眼治疗后才可使用本品。

　　（9）严重疾病的患者、新生儿使用本品可出现低血压，尤其是在同时使用芬太尼或快速使用本品时。

　　（10）老年人危险性的手术和斜视、白内障切除的手术中，可推荐应用咪达唑仑，但可能会有意识朦胧或失定向的感觉。

　　（11）哺乳期妇女使用本品，对乳儿的危害不能排除。

（1）与乙醇或其他中枢神经系统抑制药同时应用时，可增强中枢神经系统的抑制作用，表现为心搏停止（罕见）、呼吸停止（罕见）、血压降低、麻醉复苏延长等。合用时应当减少剂量。

　　（2）与阿片类或其他镇痛药联合使用时，呼吸抑制、气道阻塞或肺换气不足的风险增加。

　　（3）与西咪替丁或雷尼替丁合并应用时，由于肝代谢降低，使咪达唑仑的血药浓度增高，半衰期（t_1/2）延长。

　　（4）与降压药物同时应用时，可增强降压作用，因此当两药合用时，应当注意控制血压。

　　马来酸咪达唑仑片∶（1）7.5mg；(2)15mg。

　　咪达唑仑注射液∶（1）1ml∶5mg；（2）2ml：10mg；(3)3ml:15mg;(4)2ml:2mg;(5)5ml:5mg。

（1）取本品与咪达唑仑对照品，加甲醇分别溶解并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液作为供试品溶液与对照品溶液，照有关物质项下方法，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1084图）一致。

　　（3）本品显有机氟化物的鉴别反应（通则0301）。

　　（4）取鉴别（3）项下制备的吸收液2ml，显氯化物鉴别（2）的反应（通则0301）。

酸性溶液的澄清度与颜色　取本品0.10g，加0.1mol/L盐酸溶液10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显色，与黄色或黄绿色1号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液取本品，加甲醇溶解并稀释制成每lml中含1mg的溶液。

　　对照溶液精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液取咪达唑仑对照品与杂质I对照品各适量，加甲醇溶解并制成每1ml中各约含10μg的溶液。

　　色谱条件用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸盐缓冲液（取醋酸铵7.7g和40%四丁基氢氧化铵溶液10ml，加水溶解并稀释至1000ml，用冰醋酸调节pH值至5.3）-甲醇（44∶56）为流动相；检测波长为254nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，咪达唑仑峰与杂质I峰的分离度应大于4.0。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

　　限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），小于对照溶液主峰面积0.05倍的色谱峰忽略不计。

　　干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.12g，精密称定，加冰醋酸30ml溶解后，加醋酐20ml，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于16.29mg的C₁₈H₁₃ClFN₃。

麻醉药。

遮光，密封保存。

杂质Ⅰ

　　1，3-二氢-7-氯-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5