Laolaxipan

Lorazepam

本品为7-氯-5-（2-氯苯基）-1，3-二氢-3-羟基-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮。按干燥品计算，含C₁₅H₁₀Cl₂N₂O₂应为98.5%～102.0%。

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。

　　本品在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。

　　吸收系数取本品适量，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含5µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在230nm的波长处测定吸光度，吸收系数（）应为1070～1170。

①抗焦虑，包括伴有精神抑郁的焦虑；②镇静催眠；③抗惊厥及癫痫持续状态；④癌症化疗时止吐（限注射剂）；⑤治疗紧张性头痛；⑥麻醉前及内窥镜检查前的辅助用药。

（1）口服　成人抗焦虑，一次0.5～1mg，一日2～3次。镇静催眠，睡前服2～4mg。年老体弱者应减量。12岁以下小儿安全性与剂量尚未确定。

　　（2）肌内注射　抗焦虑、镇静催眠，一次按体重0.05mg/kg，总量不超过4mg。

　　（3）静脉注射　用于癌症化疗止吐，在化疗前30分钟注射2～4mg，与奋乃静合用效果更佳，必要时重复使用给药；癫痫持续状态，按体重0.05mg/kg，一次不超过4mg，如10～15分钟后发作仍继续或再发，可重复注射0.05mg/kg，如再经10～15分钟仍无效，需采用其他措施，12小时内用量一般不超过8mg。

　　（1）药效学　为短至中效苯二氮草类药物，苯二氮草类药物为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，表现为抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫和骨骼肌松弛作用。本类药物的作用机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化γ-氨基丁酸（GABA）抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮草类受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。

　　本类药物为苯二氮草受体的激动药，苯二氮草受体为功能性超分子的功能单位，又称为苯二氮草-GABA受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯离子通道的阈阀（gating）功能。GABA受体激活导致氯通道开放，使氯离子通过神经细胞膜内流，细胞膜超极化，抑制神经元的放电，神经细胞兴奋性降低。苯二氮草类药物可增加氯离子通道开放的频率，可能通过增强 GABA 与其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯二氮草类还作用在 GABA依赖性受体。

　　①抗焦虑作用。能选择性地抑制边缘系统中的海马和杏仁核神经元电活动的发放和传播，产生抗焦虑作用。

　　②镇静催眠作用。通过刺激上行性网状激活系统内的 GABA 受体，提高 GABA在中枢神经系统的抑制。分子药理学研究提示，如减少或拮抗GA-BA的合成，本类药物的镇静催眠作用降低;如增加其浓度则能加强苯二氮草类药的催眠作用。苯二氮草类药物的镇静催眠作用强于巴比妥类，但其宿醉的不良反应低于巴比妥类。能够明显缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，减少觉醒次数。主要是延长慢波睡眠第Ⅱ期、缩短第Ⅳ期，对于快速眼动睡眠时间的影响不明显。

　　③抗惊厥与抗癫痫作用。可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起的异常放电的扩散，但不能消除原发病灶的异常放电。

　　④骨骼肌松弛作用。主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。地西泮由于具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯二氮草类也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。

　　⑤其他作用。苯二氮草类药物可能引起暂时性记忆缺失。地西泮、劳拉西泮、三唑仑、咪达唑仑等在大剂量时可以干扰记忆通路的建立或记忆信息的保存，表现为顺行性遗忘或逆行性遗忘，从而影响到用药后对于部分经历事件的记忆或对于用药前经历事件的部分遗忘。

（2）药动学　口服易吸收，达峰时间（t_max）为2小时，生物利用度（F）约90%，肌内注射后吸收情况类似口服。血浆蛋白结合率85%。本品可以通过血-脑屏障和胎盘，还可进入乳汁中。在肝脏代谢为无活性的葡糖醛酸盐，然后从尿排出。半衰期（t_1/2）为10～20小时。恒量、恒定间隔时间多次服药，2～3日达稳态血浓度。

（1）静脉注射可发生静脉炎或静脉血栓形成。

　　（2）常见的不良反应抑郁、虚弱、头晕、步履不稳。

（3）严重的不良反应酸中毒。

（1）对苯二氮草类药物或对丙二醇、苯甲醇、聚乙二醇以及本品中的任何成分过敏者。

　　（2）急性闭角型青光眼患者。

　　（3）严重呼吸功能不全者（在无复苏设备的情况下）。

（4）睡眠呼吸暂停综合征患者。

（5）动脉用药者。

　　（6）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药、肠道外给药D。

（1）哺乳期妇女使用本品可能对乳儿发生危害。

　　（2）18岁以下儿科患者使用本品注射剂或12岁以下儿科患者使用本品片剂的安全性和有效性尚未建立。

　　（3）50岁以上或虚弱患者使用的剂量大于每日2mg时，可出现通气不足、低氧性心脏停搏或过度镇静的风险上升。

　　（4）突然停药，可导致撤药症状或加重症状。

（5）原发性抑郁症患者，口服本品后自杀或加重症状的风险增加。

　　（6）有成瘾可能。

　　（7）大剂量或长期口服，有药物或乙醇滥用（成瘾）史者或人格障碍患者口服本品，出现药物依赖性风险增加。

　　（8）肾功能损害者使用本品，出现毒性的风险增加。

（9）肝功能损害偶可引起本品消除半衰期的延长。

　　（10）严重肝功能损害或脑病患者口服本品，有加重症状的风险。

　　（11）呼吸功能不全（如睡眠呼吸暂停综合征和慢性阻塞性肺疾病）患者口服本品，出现呼吸抑制的风险增加。

　　（12）精神病患者口服本品，精神症状加重的风险增加。

　　（13）癫痫患者口服本品，如突然停用，癫痫发作的风险增加。

　　（14）癫痫持续状态患者单用本品注射治疗，呼吸抑制和神经持续损害的风险增加。

　　（15）静脉注射速度不超过每分钟2mg；深部肌内注射用于经口做内窥镜检查时，需同时用局部麻醉以减少咳嗽、喉头痉挛等反射性活动。

（1）同时使用中枢神经系统抑制药或乙醇，本品（片剂）的耐受性下降，出现潜在的致死性呼吸抑制的风险增加。服药期间不能饮酒或同时使用其他中枢神经抑制药。

　　（2）注射剂与阿片类或其他镇痛药联合使用时，出现深度镇静或气道阻塞的风险增加。

　　（3）注射剂与东莨菪碱合用，出现镇静、幻觉和行为怪癖的可能增加。

　　（4）与降低癫痫发作阈值的药物（如抗抑郁药）合用，如果本品突然停用，癫痫发作的风险增加。

　　（5）西咪替丁、口服避孕药、双硫仑、红霉素等抑制苯二氮草类氧化代谢，但这些药物对本品的影响不大，因为本品通过与葡糖醛酸结合代谢。

　　（6）丙磺舒可影响本品与葡糖醛酸结合作用，引起血药浓度升高和过度睡眠。

　　（7）本品麻醉前给药可减少芬太尼衍生物作麻醉诱导时的剂量，并在诱导剂量时缩短达到意识丧失的时间。

劳拉西泮片∶（1）0.5mg；（2）1mg；(3)2mg。

　　劳拉西泮注射液∶（1）1ml：2mg；（2）1ml：4mg。

（1）取本品约10mg，加稀盐酸15ml，水浴加热15分钟，放冷，滤过，滤液显芳香第一胺的鉴别反应（通则0301）。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1144图）一致。

乙醇溶液的澄清度与颜色　取本品0.10g，加无水乙醇50ml，振摇使溶解，溶液应澄清无色，如显色，与黄色2号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

　　有关物质　照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取本品，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含1mg的溶液。

　　对照品溶液　取杂质Ⅰ对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含10µg的溶液。

　　对照溶液精密量　取供试品溶液与对照品溶液各1ml，置同一100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液（含杂质Ⅱ）　取劳拉西泮对照品10mg，置50ml量瓶中，加30ml流动相溶解，加磷酸5滴，置80℃水浴中加热1小时，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢铵溶液（含0.5%三乙胺，用磷酸调节pH值至2.5）-甲醇-乙腈（40∶35∶30）为流动相；检测波长为230nm；进样体积20µl。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液色谱图中，杂质Ⅱ峰与劳拉西泮峰之间的分离度应大于4.0。

　　测定法精密量　取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度供试品溶液　色谱图中如有与对照溶液中杂质Ⅰ保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.01%，如有与杂质Ⅱ保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液中劳拉西泮峰面积的0.5倍（0.5%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中劳拉西泮峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中劳拉西泮峰面积（1.0%）。

　　残留溶剂　照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液　取本品，精密称定，加N，N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液，精密量取2ml置顶空瓶中，密封。

　　对照品溶液　取丙酮、乙酸乙酯与二氯甲烷各适量，精密称定，加N，N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中含丙酮0.5mg、乙酸乙酯0.5mg与二氯甲烷60µg的溶液，精密量取2ml置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件　用6%氰丙苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；进样口温度为200℃，检测器温度为250℃；起始温度为100℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃；顶空瓶平衡温度为100℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性　要求对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度均应符合要求。

　　测定法精密量　取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度按外标法　以峰面积计算，丙酮、乙酸乙酯与二氯甲烷的残留量均应符合规定。

　　干燥失重　取本品，在105℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣　取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属　取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液取本品，精密称定，加60%乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含20µg的溶液，摇匀。

　　对照品溶液取劳拉西泮对照品，精密称定，加60%乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含20µg的溶液，摇匀。

　　色谱条件见有关物质项下。进样体积10µl。

　　系统适用性溶液与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

镇静催眠类药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5