Malaisuan Yinapuli

Enalapril Maleate

本品为N-［（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基］-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。按干燥品计算，含C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄不得少于98.5%。

 本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭，微有引湿性。

　　本品在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。

　　比旋度 取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-41.0°至-43.5°。

①高血压，可单独应用或与其他降压药如利尿药合用；②心力衰竭，可单独应用或与强心药利尿药合用。

口服　成人（1）降压，一次5mg，一日1次，以后随血压反应调整剂量至一日10～40mg，分1～2次服，如疗效仍不满意，可加用利尿药。在肾功能损害时，肌酐清除率在30~80ml/min时，初始剂量为5mg，如肌酐清除率<30ml/min，初始剂量为2.5mg在透析患者，透析日剂量为2.5mg。

　　（2）心力衰竭开始剂量为一次2.5mg；一日1～2次，给药后2～3小时内注意血压，尤其合并用利尿药者，以防低血压。一般一日用量5～20mg，分2次口服。

（1）药效学 　①降压，本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制药，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，结果血浆肾素活性增高，醛固酮分泌减少，血管阻力减低。本品还抑制缓激肽的降解;也可直接作用于周围血管而降低阻力，心排血量不变或增多，肾小球滤过率不变。卧位与立位降压作用无差别。②减低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管嵌顿压或前负荷，也降低肺血管阻力，因而改善心排血量，运动耐量时间延长。

　　（2）药动学　口服本品后吸收约68%，吸收不受胃肠道内食物的影响。本品吸收后在肝内水解所生成的二羧酸依那普利拉抑制血管紧张素转换酶的作用比本品强，但口服依那普利拉吸收极差。口服本品后约1小时血药浓度达高峰，而依那普利拉血药浓度高峰是在3～4小时。多数给本品后依那普利拉的有效t_1/2为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓。口服本品后，降压作用于1小时开始，4～6小时达高峰，按推荐剂量给药，降压作用可维持24小时以上。主要经肾排泄，口服剂量的94%左右以本品或依那普利拉存在于尿和粪便中，无其他代谢产物。肾小球滤过率减至30ml/min以下时，达峰时间、达稳态时间均延迟。依那普利拉可经透析清除，其速率为62ml/min。本品不易通过血-脑屏障，依那普利拉不进入脑。

（1）较常见眩晕、头痛、疲乏、咳嗽，均轻微、短暂。

　　（2）较少见肌肉痉挛、恶心、乏力、直立性不适、阳痿、腹泻。消化不良、口干、便秘、失眠、神经过敏，感觉异常；皮疹、瘙痒。

　　（3）极少见晕厥、直立性低血压、心悸、心动过速；呕吐。

　　罕有血管神经性水肿，如发生在喉部则可以致命，血管性水肿出现应即停用本品，并迅速加以处理，皮下注射1∶1000的肾上腺素注射液0.3～0.5ml。

（1）对本品或其他血管紧张素转换酶抑制药过敏者。

　　（2）孤立肾、移植肾、双侧肾动脉狭窄、严重肾功能减退者。

　　（3）妊娠、哺乳期妇女。

　　（４）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C如在妊娠中、晚期用药D。

（1）本品在儿童中应用研究尚不充分。

（2）老年人对降压作用较敏感，应用本品须酌减药量。

　　（3）在手术或麻醉时，服用本品者如发生低血压，可用扩容纠正。

　　（4）在肾功能不全、糖尿病、同时用保钾利尿药者，注意产生血钾过高。

　　（5）用本品治疗心力衰竭，有不发生体液潴留和不使血醛固酮水平升高的优点，但须注意降压反应。

　　（6）用本品时若出现白细胞计数降低，停药后可恢复。

　　（7）对诊断的干扰用本品时可有①血钾增高；②血尿素氮、肌酐浓度轻度增高，合并用利尿药时或有肾动脉狭窄者易出现；③血红蛋白与血细胞比容轻度减低；④偶有白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制；⑤肝脏酶或血胆红素偶有增高。

　　（8）下列情况慎用①肾功能减退时用本品可能引起少尿与进行性氮质血症，停用本品后多数能恢复；②血钾过高，用本品有加重的危险；③脑动脉或冠状动脉供血不足，严重者用本品可因血压降低而使缺血加重；④主动脉瓣狭窄，用本品后可能使冠状动脉灌注减少。

　　（9）用本品期间随访检查①尿蛋白检查，每月一次；②有肾病或胶原性血管病者定期查白细胞计数。

（1）与利尿药同用使降压作用增强，但须避免引起严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄人可减少低血压可能。

　　（2）本品与排钾利尿药同用可减少钾丢失。但与保钾利尿药同用可使血钾增高。

　　（3）本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。

马来酸依那普利片∶（1）2.5mg；(2)5mg；(3)10mg。

　　马来酸依那普利胶囊∶（1）5mg；（2）10mg。

　　马来酸依那普利叶酸片∶（1）依那普利10mg/叶酸0.8mg；（2）依那普利10mg/叶酸0.4mg；（3）依那普利5mg/叶酸0.4mg。

（1） 取本品约20mg，加稀硫酸1ml，滴加高锰酸钾试液，红色即消失。

　　（2） 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集587图）一致。

酸度 取本品0.1g，加水10ml使溶解，依法测定（通则0631），pH值应为2.0～2.8。

　　有关物质 照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液 取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含2mg的溶液。

　　对照溶液 精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含20µg的溶液。

　　系统适用性溶液 分别取杂质I对照品、马来酸依那普利对照品和杂质Ⅱ对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含杂质I、马来酸依那普利和杂质Ⅱ各20µg的混合溶液。

　　色谱条件 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲溶液（0.01mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值为2.2）-乙腈（75∶25）为流动相；检测波长为215nm；柱温为50℃;进样体积20µl。

　　系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序为：马来酸峰、杂质I峰、依那普利峰和杂质Ⅱ峰，依那普利峰拖尾因子应小于2.0，马来酸峰与杂质I峰之间的分离度应符合要求，杂质I峰、依那普利峰与杂质Ⅱ峰之间的分离度应大于4.0。

　　测定法 精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质Ⅱ出峰完毕。

　　限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积的0.3倍（0.3%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中依那普利峰面积（1.0%）。

　　残留溶剂 照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　内标溶液 取正丙醇适量，加N,N-二甲基甲酰胺制成每1ml中约含100µg的溶液。

　　供试品溶液 取本品约0.3g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入内标溶液3ml使溶解，密封。

　　对照品溶液 取乙醇、乙腈和二氯甲烷各适量，精密称定，用内标溶液定量稀释制成每1ml中约含乙醇500µg、乙腈41µg、二氯甲烷60µg的混合溶液，精密量取3ml，置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件 以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为35℃，维持7分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持5分钟；进样口温度为220℃，检测器温度为220℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为20分钟。

　　系统适用性要求 对照品溶液色谱图中，各成分峰间的分离度均应符合要求。

　　测定法 取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度 按内标法以峰面积计算，乙醇、乙腈与二氯甲烷的残留量均应符合规定。

　　干燥失重 取本品，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

取本品约0.4g，精密称定，加冰醋酸15ml与无水二氧六环（取二氧六环500ml，加入经干燥的4A分子筛10g，放置过夜，即得）5ml，微温使溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于49.25mg的C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄。

血管紧张素转移酶抑制药。

遮光，密封保存。

杂质I（依那普利拉）

　　杂质Ⅱ（依那普利双酮）

1、中华人民共和国药典：2020年版.四部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1599-5

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5