Timishatan

Telmisartan

C₃₃H₃₀N₄O₂514.63

本品为4'-[[4-甲基-6-（1-甲基-2-苯并咪唑基）-2-丙基-1-苯并咪唑基]甲基]-2-联苯甲酸。按干燥品计算，含C₃₃H₃₀N₄O₂不得少于99.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。

　　本品在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在1mol/L氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解。

①高血压；②高危心血管疾病。

口服（1）成人一次40～80mg，一日1次。可与噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪合用。

　　（2）轻、中度肾功能不全患者，服用本品不需调整剂量。

　　（3）轻、中度肝功能不全患者一日用量不应超过40mg，应在严密监测下应用本品。

　　（4）高危心血管病患者一日80mg。

（1）药效学　①降压，本品为一种可逆的竞争性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。通过肾素-血管紧张素转换酶路径和非血管转换酶路径合成的血管紧张素Ⅱ，与血管平滑肌、肾上腺、肾、心等组织的细胞膜上的 AT 受体相结合，引起血管收缩、醛固酮释放而水、钠潴留、平滑肌细胞增生。本品拮抗血管紧张素Ⅱ与 AT，受体的结合，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆血管紧张素Ⅱ水平增高。本品的活性代谢产物的作用强度为本品的10～40倍。与血管紧张素转换酶抑制药不同，本品不抑制血管紧张素转换酶，也不抑制缓激肽的降解，可能是本品不引起干咳不良反应的原因。②减低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管嵌压或前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量增加和时间延长。③此外，此药还具有逆转左室肥厚，肾脏保护作用，促进尿钠、尿酸排出，显著降低蛋自尿，并明显延迟终末期肾病的进程。。

　　（2）药动学　本品口服吸收迅速，生物利用度42%，可随药量增加而增加，肝功能不全时，其生物利用度可达100%。口服本品后3小时起降压作用。单次给药作用可持续24小时以上；连续用药4周后停药，降压作用仍可持续1周左右。蛋白结合率大于99.5%。通过母体化合物与葡萄糖苷酸结合代谢。几乎完全以原形经胆管随粪便排出（97%），从尿液排出的不足2%，清除半衰期大于20小时，临床未见有蓄积作用。本药不能经血液透析清除。

（1）常见腹泻，恶心、头晕。

（2）少见尿路感染、上呼吸道感染、皮疹、瘙痒、背痛，耳鸣。

　　（3）极少见血管神经性水肿、哮喘。

（1）对本品任一成分过敏者。

　　（2）对其他血管紧张素受体拮抗剂过敏者。

　　（3）胆管阻塞性疾病患者。

　　（4）严重肝功能不全者。

　　（5）严重肾功能不全者（肌酐清除率<30ml/min）。

　　（6）哺乳期妇女。

　　（7）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C；如在妊娠中、晚期用药D。

（1）慎用①双侧或单侧肾动脉狭窄者。②血容量不足（包括因强利尿药治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起血容量不足或血钠水平过低）者。③严重充血性心力衰竭（可能引起急性低血压、氮质血症、少尿或罕见急性肾衰竭）者。国外资料提出下列情况慎用∶①主动脉瓣狭窄或左房室瓣狭窄。②肥厚型心肌病。③冠状动脉疾病患者。④血管神经性水肿患者。⑤需进行全身麻醉手术者。⑥老年患者。

　　（2）对儿童的影响儿童应用本品的安全性及疗效尚未确定。

　　（3）肾功能不全患者用药期间应定期检测血钾水平及血肌酐值。

　　（4）治疗期间如发生低血压，应采取相应的支持治疗。

　　（5）本品不能经血液透析清除，血液透析患者在治疗初期应注意监测，以防发生直立性低血压。

　　（6）抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压药通常对原发性醛固酮增多症患者无效，故不推荐本品用于该类患者。

　　（7）应用本品4～8周后才发挥最大药效，在加大剂量时应注意此点。

（1）本品可加强其他降压药的降压效果。

　　（2）本品升高地高辛的血药浓度而致地高辛中毒，二者合用时应监测后者血药浓度。

　　（3）有本品与锂盐合用引起血钾水平升高和毒性反应的个案报道。因此，锂盐和本品合用须慎重。如需合用，则合用期间应监测血锂水平。

　　（4）麻黄碱及伪麻黄碱的拟交感活性可使本品的降压作用减弱。

　　（5）与华法林联用，可引起后者血药浓度谷值轻微降低。

　　（6）与ACE抑制药、保钾类利尿药、钾离子补充药、含钾的盐替代品、环孢素或其他药物如肝素钠等可能引起血钾升高的药物合用，建议监测血钾水平。

　　（7）基于其药理学特性，下述药物可加强抗高血压药物包括替米沙坦的降压效果∶巴氯芬、氨磷汀。另外，酒精、巴比妥类药物、镇静催眠药或抗抑郁药可增强直立性低血压效应。

　　（8）当与替米沙坦合用时，辛伐他汀代谢物（辛伐他汀酸）的Cmm有轻度升高（1.34倍）且消除加速。

替米沙坦片∶（1）20mg；（2）40mg；(3)80mg。

　　替米沙坦胶囊∶（1）20mg；（2）40mg。

　　替米沙坦氢氯噻嗪片∶替米沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg。

（1）取本品约10mg，加冰醋酸2ml使溶解，加碘化铋钾试液2滴，即生成棕黄色沉淀。

　　（2）取本品，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法测定（通则0401）测定，在228nm和290nm的波长处有最大吸收，在268nm的波长处有最小吸收。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1057图）一致。

氯化物　取本品2.0g，加水100ml，煮沸2分钟，放冷，滤过，取续滤液25ml，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。

　　硫酸盐　取氯化物项下的续滤液25ml，依法检查（通则0802），与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。

　　有关物质　照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取本品适量，加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100μl使溶解，用甲醇稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　对照溶液　精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液　取替米沙坦与杂质Ⅰ对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含10μg的混合溶液。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇为流动相A，以0.1%磷酸二氢钾溶液-甲醇（35：65，含0.2%三乙胺，用磷酸调节pH值至5.0）为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为230nm；流速每分钟1.0ml（必要时调节流速）；系统适用性溶液进样体积10μl，其他溶液进样体积20μl。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液色谱图中，替米沙坦峰保留时间为17～20分钟；拖尾因子应不大于2.0；替米沙坦峰与杂质Ⅰ峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度　供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。

　　残留溶剂　甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环　照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液　取本品0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺5ml，密封。

　　对照品溶液　分别取甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环各适量，精密称定，用N，N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中含甲醇120μg、乙酸乙酯200μg、乙醇200μg、氯苯14.4μg、正己烷11.6μg、环己烷155μg、四氢呋喃28.8μg、二氯甲烷24.0μg与二氧六环15.2μg的混合溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件　以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液；起始温度为50℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至100℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为105℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性要求　对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度均应符合要求。

　　测定法　取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度　按外标法以峰面积计算，均应符合规定。

　　三氯甲烷　照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液　取本品0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺5ml，密封。

　　对照品溶液　取三氯甲烷适量，精密称定，用N，N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中含2.4μg的溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件　见残留溶剂甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环项下。检测器采用电子捕获检测器（ECD）。

　　测定法　见残留溶剂甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环项下。

　　限度　按外标法以峰面积计算，应符合规定。

　　N，N-二甲基甲酰胺　照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

　　供试品溶液　取本品0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液　取N，N-二甲基甲酰胺适量，精密称定，用三氯甲烷定量稀释制成每1ml中约含17.6μg的溶液。

　　色谱条件　以聚乙二醇为固定液；柱温为100℃；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；进样体积1μl。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

　　限度　按外标法以峰面积计算，应符合规定。

　　干燥失重　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣　取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属　取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸10ml，振摇使溶解，加醋酐20ml，再加萘酚苯甲醇指示液2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于25.73mg的C₃₃H₃₀N₄O₂。

抗高血压药。

密封保存。

杂质Ⅰ

　　C₁₅H₁₃BrO₂　　　　305.17

　　4'-溴甲基-联苯-2-甲酸甲酯

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5