Fufang　Difennuozhi　Pian

Compound　Diphenoxylate　Hydrochloride　Tablets

本品含盐酸地芬诺酯（C₃₀H₃₂N₂O₂·HCl应为标示量的90.0%～110.0%；含硫酸阿托品：［（C₁₇H₂₃NO₃）₂·H₂SO₄·H₂O］应为标示量的80.0%～120.0%。

　　盐酸地芬诺酯　　　　2.5g

　　硫酸阿托品　　　　　25mg

　　制成　　　　1000片

本品为白色片。

①急、慢性功能性腹泻。②药物及慢性结肠炎所致腹泻。

口服  成人一次1～2片，一日2～4次。腹泻得到控制时即可减少剂量。

（1）药效学   为人工合成的具有止泻作用的阿片生物碱类似物，具有较弱的阿片样作用，但无镇痛作用。对肠道作用类似于吗啡，直接作用于肠平滑肌，通过抑制肠黏膜感受器，降低局部黏膜的蠕动反射，从而减弱肠蠕动，并使肠内容物通过延迟，从而促进肠水分的吸收。

（2）药动学   口服后 45～60分钟起效，2小时后血药浓度达峰值，作用持续时间为3～4小时，生物利用度为90%。分布容积为324.2L。本药大部分在肝脏快速代谢，代谢产物为地芬诺酯酸（有活性）和羟基地芬诺酯酸（无活性）。给药 96 小时内总药量的13.65%主要以代谢产物的形式随尿排泄，49%随粪便排泄。母体消除半衰期为2.5小时。地芬诺酯酸半衰期为1.9～3.1小时。可通过乳汁排泄。

（1）偶见口干、恶心、呕吐、头晕、头痛、嗜睡、失眠、抑郁、烦躁、皮疹、腹胀及肠梗阻等，减量或停药后即消失。

（2）儿童对本药比较敏感，可能出现呼吸抑制等不良反应。

（1）2岁以下儿童。

（2）严重肝病。

（3）脱水患者。

（4）对地芬诺酯过敏者。

（5）梗阻性黄疸。

（6）与伪膜性小肠结肠炎或产肠毒素细菌感染有关的腹泻。

（1）慎用 ①慢性肝病患者（可诱发肝性脑病）；②正在服用成瘾性药物者；③腹泻早期或腹胀者。

（2）药物对儿童的影响 儿童服用本药一定要十分慎重，因易出现迟发性地芬诺酯中毒，而且儿童对本药的反应也有很大的变异性。使用本药时，必须考虑患儿营养状况和药物的水解度。2～13岁儿童应使用本药溶液剂而不要使用片剂。

（3）药物对哺乳的影响  哺乳期能否使用本药尚存在争议。

（4）用药前、后和用药时应当检查和监测 ①观察粪便黏度及腹泻是否停止；②监测水、电解质平衡以及呼吸状态，以免引起中毒。

（5）不能用作细菌性痢疾的基本治疗药物可与抗菌药物合用治疗菌痢，以帮助控制腹泻症状。

（6）美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药C。

（1）可以增强巴比妥类、阿片类和其他中枢抑制药物的作用，不宜合用。

（2）可以减慢肠蠕动，可影响其他药物的吸收。

复方地芬诺酯片：每片含盐酸地芬诺酯2.5mg，硫酸阿托品0.025mg。

　（1）在含量测定盐酸地芬诺酯项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）在含量测定硫酸阿托品项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

有关物质　照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　溶剂　乙腈-水（1:1）。

　　供试品溶液　取本品细粉适量（约相当于盐酸地芬诺酯10mg），置10ml量瓶中，加溶剂适量，超声15分钟使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。

　　对照溶液　精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

　　灵敏度溶液　精密量取对照溶液5ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液　取盐酸地芬诺酯约10mg，置10ml量瓶中，加乙腈1ml使溶解，加0.1mol/L氢氧化钠溶液1ml，置60℃水浴中加热1小时，放冷，加0.1mol/L盐酸溶液1ml中和后，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，取续滤液。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水（用磷酸调节pH值至2.3）为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟2ml；检测波长为210nm；进样体积20µl。

　　系统适用性要求　盐酸地芬诺酯杂质I（相对地芬诺酯的保留时间约为0.8）峰与地芬诺酯峰之间的分离度应大于5.0。灵敏度溶液色谱图中，地芬诺酯峰峰高的信噪比应大于10。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度　供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除硫酸阿托品峰及其之前的辅料峰，并扣除相对保留时间约2.0之后的辅料峰后，盐酸地芬诺酯杂质I的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍（0.3%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计。

　　含量均匀度　盐酸地芬诺酯取本品1片，置乳钵中，研细，加含量测定盐酸地芬诺酯项下的流动相适量，研磨，用流动相分次转移至50ml量瓶中，振摇使盐酸地芬诺酯溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，照含量测定盐酸地芬诺酯项下的方法测定含量，应符合规定（通则0941）。

　　硫酸阿托品　取本品1片，置乳钵中，研细，加含量测定硫酸阿托品项下的流动相适量，研磨，用流动相分次转移至25ml量瓶中，振摇使硫酸阿托品溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。除进样体积为50µl外，照含量测定硫酸阿托品项下的方法测定；另取硫酸阿托品对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，结果乘以1.027，限度为±20%，应符合规定（通则0941）。

　　溶出度　照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）测定。

　　溶出条件　以0.2mol/L冰醋酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时取样。

　　供试品溶液　取溶出液适量，滤过，取续滤液。

　　对照品溶液　取盐酸地芬诺酯对照品约25mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件　见含量测定盐酸地芬诺酯项下，进样体积50µl。

　　系统适用性要求　见含量测定盐酸地芬诺酯项下。

　　测定法　取供试品溶液与对照品溶液，照含量测定盐酸地芬诺酯项下的方法测定，计算每片中盐酸地芬诺酯的溶出量。

　　限度　标示量的75%，应符合规定。

　　其他　应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

盐酸地芬诺酯照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取本品50片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸地芬诺酯2.5mg），置50ml量瓶中，加流动相适量，充分振摇使盐酸地芬诺酯溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。

　　对照品溶液　取盐酸地芬诺酯对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含50µg的溶液。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺磷酸溶液（取三乙胺4ml，加水500ml，加磷酸2ml，加水至1000ml，混匀）-乙腈（45:55），并调节pH值至3.1±0.2为流动相；检测波长为230nm；进样体积20µl。

　　系统适用性要求　理论板数按地芬诺酯峰计算不低于2000。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。

　　硫酸阿托品　照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取含量测定盐酸地芬诺酯项下细粉，精密称取适量（约相当于硫酸阿托品0.5mg），置50ml量瓶中，加流动相适量，充分振摇使硫酸阿托品溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。

　　对照品溶液　取硫酸阿托品对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含10µg的溶液。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺磷酸溶液（取三乙胺4ml，加水500mlL，加磷酸1.8ml，加水至1000ml，混匀）-乙腈（85:15），并调节pH值至5.8±0.2为流动相；检测波长为206nm；进样体积20µl。

　　系统适用性要求　理论板数按硫酸阿托品峰计算不低于3000。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，结果乘以1.027。

止泻药。

密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5