血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病8,包括：①血友病A,又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症；②血友病B,又称遗传性FIX缺乏症。其发病率为(5～10)/10万，以血友病A较为常见(占80%～85%),血友病B次之。其共同特点为终生轻微损伤后发生长时间出血。

　　血友病A和B为X-连锁隐性遗传，因子Ⅲ和因子IX基因均位于X染色体长臂末端(分别为Xq28和Xq27),由女性传递、男性发病。因子Ⅲ、IX缺乏均可使凝血过程第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子Ⅲ是血浆中的一种球蛋白(其抗原为VⅢ:Ag,功能部分称为VI:C),它与vonWillebrand因子(vWF)以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。因子Ⅲ和vWF是由不同基因编码、性质和功能完全不同的两种蛋白质。Ⅲ:C仅占复合物的1%,水溶性，80%由肝脏合成，余20%由脾、肾和单核-巨噬细胞等合成，其活性易被破坏，在37℃条件下储存24小时后可丧失50%。vWF由血管内皮细胞合成，其功能主要有：①作为因子VⅢ的载体对因子Ⅲ起稳定作用；②参与血小板黏附和聚集功能。vWF缺乏时，可引起出血和因子VⅢ缺乏。因子区是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。

　　血友病的遗传方式：女性携带者与正常男性所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿有50%概率成为致病基因携带者；男性患者与正常女性所生儿子均为正常，所生女儿均为携带者；女性携带者与男性患者所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿致病基因携带者和血友病患者概率各占50%;男性患者与女性患者所生的儿子和女儿都是患者，但这种情况极为罕见。

　　出血症状的轻重及发病的早晚与凝血因子活性水平相关。血友病A和B大多在2岁时发病，亦可在新生儿期即发病。

　　1.皮肤、黏膜出血  由于皮下组织、口腔、齿龈黏膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。

　　2.关节积血  是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等。关节出血可以分为3期：①急性期：关节腔内及周围组织出血，引起局部红、肿、热、痛和功能障碍由于肌肉痉挛，关节多处于屈曲位置。②关节炎期：因反复出血、血液不能完全被吸收，刺激关节组织，形成慢性炎症，滑膜增厚③后期：关节纤维化、僵硬、畸形、肌肉萎缩、骨质破坏，导致功能丧失。膝关节反复出血,常引起膝屈曲、外翻、腓骨半脱位，形成特征性的血友病步态。

　　3.肌肉出血和血肿  重型血友病A常发生肌肉出血和血肿，多发生在创伤或活动过久后，多见于用力的肌群。深部肌肉出血时可形成血肿，导致局部肿痛和活动受限，可引起局部缺血性损伤和纤维变性。在前臂可引起手挛缩，小腿可引起跟腱缩短，腰肌痉挛可引起下腹部疼痛。

　　4.创伤或手术后出血  不同程度的创伤、小手术，如拔牙、扁桃体摘除、脓肿切开、肌内注射或针灸等，均可以引起严重的出血。

　　5.其他部位的出血  如鼻出血、咯血、呕血、黑便、血便和血尿等；也可发生颅内出血，是最常见的致死原因之一。

　　血友病B的出血症状与血友病A相似，患者多为轻型，出血症状较轻。

根据病史、出血症状和家族史，即可考虑为血友病，进一步确诊须做有关实验室检查。患儿出血的频率和严重程度与凝血因子水平有关，根据因子VⅢ或因子X的活性水平将血友病分为3型(表13-2)。

1.凝血因子XI缺乏症  既往称血友病C,为常染色体隐性遗传，男女发病率没有明显差异，自发性出血少见。临床症状极轻而APTT延长较明显是本病的特点之一，FXI:C降低。

　　2.血管性血友病(vWD)  为常染色体遗传性出血性疾病，男女均可患病。患儿表现为出血倾向和APTT延长。可通过vWF:Ag、瑞斯托霉素辅助因子活性、FV:C等检查确诊。

　　3.获得性血友病  可继发于儿童自身免疫性疾病和恶性肿瘤等。临床出现自发性出血、APTT延长，FVI:C/FIX:C减低。抑制物筛选试验阳性，可行抑制物滴度测定。

1.过筛试验  血小板计数正常，凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原定量正常。

　　活化部分凝血活酶时间(APTT)延长，轻型患儿仅轻度延长或正常。延长的APTT如能被正常新鲜血浆及吸附血浆纠正、不能被血清纠正，即为血友病A;如能被正常新鲜血浆及血清纠正、不能被硫酸钡吸附血浆纠正，则为血友病B。

　　2.确诊试验  因子Ⅲ或因子X促凝活性(FW:C或FIX:C)减少或极少，有助于判断血友病的类型、病情的轻重以及指导治疗。正常新鲜血浆所含因子Ⅲ:C或因子IX:C平均活性均为IU/ml(以100%表示)。正常参考值：VⅢ:C78%～128%,IX:C68%～128%。vWF抗原(vWF:Ag)正常。

　　3.基因诊断  可用基因探针、DNA印迹技术、限制性内切酶片段长度多态性等检出血友病携带者及产前诊断。产前诊断：妊娠第10周左右行绒毛膜活检、第16周左右行羊水穿刺，通过胎儿的DNA检测致病基因。

　　4.抑制物检测  由于血友病A患儿缺乏对FVⅢ的免疫耐受而产生中和性FVⅢ抗体(抑制物)。约25%～30%的血友病A儿童(多见于重度)在替代治疗过程中会产生抑制物，导致后续治疗效果下降甚或无效。血友病B患儿很少会产生抑制物。根据抑制物滴度水平，分为低滴度(≤5BU)和高滴度(>5BU)。

1.预防出血  自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，应避免使用阿司匹林和非甾体类抗炎药(NSAIDs),尽量避免肌内注射，如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。

　　2.RICE原则  对急性出血期辅助治疗原则，休息(rest)、冷敷(ice)、压迫(compression)和抬高患肢(elevation)。对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵蘸组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位，亦可局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。

　　3.替代疗法  凝血因子替代治疗是最有效的止血和预防出血的措施。一旦出血，应立即治疗。血友病A:每输注FVI1IU/kg可使体内FV:C提升2%;血友病B:每输注FIX1IU/kg可使体内FIX:C提升1%。常用替代治疗的FVⅢ和FIX制剂见表13-3。

　　(1)按需治疗：出血后输注FVⅢ/FX制剂止血称按需治疗。发生出血后2小时内治疗效果最佳。FVⅢ体内半衰期约8~12小时，因此需12小时输注1次；FIX体内半衰期约18~24小时，需要每天输注1次。具体剂量及疗程见表13-4。

　　(2)预防治疗：在患儿发生出血前定期给予凝血因子替代治疗，以达到预防出血的目的，称为预防治疗。标准预防方案：血友病A每次25～40IU/kg,每周3次；血友病B每次25～40IU/kg,每周2次。中剂量方案：血友病A每次15～25IU/kg,每周2~3次；血友病B每次30～50IU/kg,每周1~2次。小剂量方案：血友病A每次10IU/kg,每周2~3次；血友病B每次20IU/kg,每周2次。应根据患儿年龄、出血情况和替代治疗制剂供应等实际情况制定个体化治疗方案。

　　4.辅助药物治疗  1-脱氧-8-精氨酸加压素(DDAVP)有提高血浆内因子Ⅲ活性和抗利尿作用，常用于治疗轻型血友病A患者，可减轻其出血症状，剂量为0.2~0.3μg/kg,溶于20ml生理盐水中缓慢静注，此药能激活纤溶系统，故需与6-氨基已酸或氨甲环酸联用。如用滴鼻剂(100μg/ml),0.25ml/次，作用相同。因其抗利尿作用有导致严重低钠血症的可能，故应用过程中需监测血钠水平。

　　5.外科治疗  反复关节出血致关节强直及畸形的患儿，可在补充足量FVⅢ或FIX的前提下，行关节成形术或人工关节置换术。

　　6.物理治疗和康复训练  可以促进肌肉和关节积血的吸收，消肿，减轻疼痛，维持和改善关节活动范围。在非出血期，应积极地进行康复训练。物理治疗和康复训练均应在有经验的理疗师指导下进行。

　　7.基因治疗  正在进行动物实验和临床前期验证。随着研究的不断深入，基因治疗有望成为治愈血友病的有效手段。

根据本组疾病的遗传方式，应对患者的家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者和携带者，通过遗传咨询，使他们了解遗传规律(也有部分患儿没有家族史)。运用现代诊断技术对家族中的孕妇进行基因分析和产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。在医生指导下，对血友病患儿进行有计划的家庭治疗非常重要，尤其适合我国国情。除病情不稳定和3岁以下婴幼儿外，其他患者均可家庭治疗。患者及其家属应接受本病相关知识的培训，要熟知当关节出血时的处理方法，如RICE原则等。血友病患儿因各种原因必须接受手术治疗时，应选择全身麻醉，不宜行局部或神经阻滞麻醉，尤以深部阻滞麻醉为禁忌证。